ALLHAT

by
Wright JT, et al.「アンジオテンシン変換酵素阻害薬またはカルシウム拮抗薬 vs. 利尿剤に無作為に割り付けられた高リスク高血圧患者における主要転帰」(Major Outcomes in High-Risk Hypertensive Patients Randomized to Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor or Calcium Channel Blocker vs. Diuretic). 米国医師会雑誌。 2002. 288(23):2981-2997.
PubMed – Full text

Clinical Question

高血圧患者において、CVイベントの発生率を下げるためのカルシウム拮抗薬、ACE阻害薬、サイアザイド利尿薬の有効性はどの程度か？

Bottom Line

高血圧患者において、クロルタリドン、アムロジピン、リシノプリルは、致命的CADおよび非致死的MIに関して同様のパフォーマンスを示した。 CADエンドポイント予防のための最適な降圧剤の選択は不明であった。 2002年に発表されたAntihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial（ALLHAT）は，4剤の降圧剤のうちどれが最も致命的なCADと非致死的MIを予防できるかを検討したものであった。 この試験には、年齢55歳以上で高血圧と少なくとも1つのCAD危険因子を有する33,357人が登録された。 試験薬が投与され、目標血圧を達成するためにオープンラベルの薬剤が追加された。 プラクティカルなALLHAT試験では、アムロジピンと比較して、クロルタリドンはCADの全発生率を同様に低下させるが、HFの発生率は低下させることが示された。 リシノプリルと比較すると、クロルタリドンはCADを10％、脳卒中を15％、HFを19％、そして狭心症を11％減少させた。 ドキサゾシン群は中間解析でクロルタリドンと比較してHFのリスクが有意に増加したため、早期に中止された。 ALLHATの後、サイアザイド系薬剤は本態性高血圧の第一選択薬として広く用いられるようになった。

ALLHATではクロルタリドンが検討されたが、米国ではサイアザイド系のヒドロクロロチアジド（HCTZ）が高血圧の利尿剤として最もよく処方されてきた。 これは、薬剤費、入手のしやすさ、副作用のプロファイル、およびクロルタリドンの利点がサイアザイドのクラス効果を表しているという仮定などに大きく関係している。 しかし、HCTZが高血圧患者におけるCVDの発生を特に減少させるという直接的な証拠はほとんどない。 HCTZはクロルタリドンより24時間血圧コントロールが悪いというエビデンスがある。 さらに、MRFIT試験（1990年）では、HCTZで転帰が悪くなる傾向が有意でなかったため、HCTZではなくクロルタリドンを含めるようにプロトコルを修正した。 2017年ACC/AHA高血圧ガイドラインでは、クロルタリドンが望ましい利尿薬であると明記された

Guidelines

2017 ACC AHA AAPA ABC ACPM AGS APhA ASH ASPC NMA PCNA Hypertension (2017, adapted)

  • BP範囲に新しい定義があること。 正常血圧は<120/<80、血圧上昇は120-129/<80、ステージ1 HTNは130-139/80-89、ステージ2 HTNは≧140/≧90 mm Hg
  • 臨床CVD歴または10年ASCVDリスクスコアが10％以上、血圧が130/≧80 mm Hgなら降圧剤を使用（COR I, SBPはLOE A、DBPはC-EO）
  • 臨床的CVDの既往がなく、10年ASCVDリスクスコアが<10％で、血圧が140/≥90mmHgであれば降圧剤を使用する（COR I, LOE C-LD）＜1542＞ ＜6833＞ 第一選択薬は、チアジド系利尿薬（クロルタリドン優先）、CCB、ACE阻害薬またはARB（COR I, LOE A）＜1085＞ ＜6833＞ ステージ2のHTNで平均血圧が>20/10 mm Hg目標値より高い場合は、異なるクラスから2剤の一次薬の使用が推奨されます（COR I.）。 LOE C-EO）
  • ステージ1のHTNでBPゴール<130/80 mm Hg（COR IIa, LOE C-EO）

の場合、ファーストライン1剤の初期使用は妥当である

  • 特定の集団の推奨。
    • CKDやHFのない黒人成人では、初期治療はチアジドまたはCCBとすべきである（COR I、LOE B-R）
      • 黒人成人は、血圧<130/90mmHgを達成するには2剤以上必要と思われる（COR I.、LOE B）。 LOE C-LD）
    • Age≥65
      • Community-dwelling – SBPを<130 mm Hgに治療する（COR I, LOE A）
      • Comorbiditiesの高い負担と限られた生命予後 – BP低下の強度と抗高血圧薬の選択を決めるのに患者の希望を考慮してチームベースのアプローチを使用（COR IIa, LOE C-EO）
    • 安定したCAD – BPゴール<130/80 mm Hgまで治療（COR I, LOE B-R for SBP and C-EO for DBP）
      • 望ましい薬剤は、やむを得ない理由（MI歴、安定狭心症）のある実証済みのβ遮断薬、ACE阻害剤、ARBで、ジヒドロピリジン-CCPなどその他の薬剤を追加（特に狭心症に。 脳卒中またはTIAの既往-指標となるイベントから数日以内に抗高血圧薬を再開または開始する（再開はCOR I, LOE A、開始はBP >140/90 ならCOR I, LOE B-R）。 血圧目標<130/80は妥当かもしれない（COR IIb, LOE B-R）
        • 高血圧の既往がなく、血圧<140/90の場合、抗高血圧薬の有用性は確立していない（COR IIb, LOE C-LD）
        • ラクナ梗塞の場合、目標SBP <130 mm Hgは妥当かもしれない（COR IIb, LOE B-R）
        • 好ましい薬剤はチアジド系利尿薬である。 ACE阻害剤またはARB、あるいはサイアザイド＋ACE阻害剤の組み合わせ（COR I, LOE A）
      • CKD – BPゴール<130/80mmHgまで治療（COR I, LOE B-R for SBP and C-EO for DBP）
        • CKD stage ≥III or stage I or II with albuminuria≥300 mg/day or ≥300 mg/g alb.K.D. (III)の場合、ACE阻害剤を使用する。creat, ACE-inhibitor (COR IIa, LOE B-R) or ARB (COR IIb, LOE C-EO) による治療は腎臓病の進行を遅らせるために妥当
        • 腎臓移植の場合はBP <130/80 mm Hgを目標とすることが妥当（COR IIa, SBPはLOE B-NR、DBPはC-EO）、GFRと腎臓の生存率を改善するためにカルシウム拮抗薬を選択（COR IIa、LOE B-R）
      • DM – BPゴール<130/80 mm Hgに治療（COR I, SBPはLOE B-R、DBPはC-EO）
        • いずれの第一選択薬も有効であるが（COR I, LOE A）、アルブミン尿があればACE阻害薬やARBを考慮する（COR IIb, LOE B-NR）
      • PAD – HTNでPADなしの患者と同様に扱う（COR I.）＜COR IIb, LOE A＞（PAD I, LOE B-NR）
      • HF発症のリスク増大-7506>130/80（COR I, SBPはLOE B-R, DBPはC-EO）
      • HFrEF-目標指向の医学療法で治療する（例.g., β遮断薬、ACE阻害薬、ARBなどの実績のある薬物療法で治療する。) BP <130/80mmHgを目標にする（COR I, LOE C-EO）
        • 非ジヒドロピリジン系CCBを使用しない（COR III, LOE B）

        HFpEFと容量過多 – 利尿剤を用いてHTNをコントロール（COR I, LOE C-EO）

        • 持続的な高血圧と管理された体積過多の場合、ACE阻害剤またはARBとβ遮断薬を使用してSBP <130mmHgを達成する（COR I, LOE C-LD）＜1542＞＜6965＞＜1542＞＜6965＞＜1810＞デザイン＜8083＞＜1085＞＜6833＞多施設、二重盲検、並行群、無作為化比較試験＜1542＞＜6833＞N=42。418
          • クロルタリドン (n=15,255)
          • アムロジピン (n=9,048)
          • リシノプリル (n=9,054)
          • ドキサゾシン (n=9,061)
        • 設置場所。 米国、カナダ、プエルトリコ、米国領ヴァージン諸島の623施設
        • 登録。 1994-1998
        • 平均追跡期間：4.9年
        • 解析。 Intention-to-treat

        Population

        Inclusion Criteria

        • Age≧55 years
        • Stage 1 or 2 HTN，≧1 additional CV risk factorあり。
          • 心筋梗塞または脳卒中の既往（>6ヵ月）
          • 心電図またはエコーでのLVH
          • T2DM
          • 現在の喫煙
          • HDL <35 mg/dL
          • 他の動脈硬化の記録

          除外基準

          • 症候性HF歴
          • LVEF <35%

          ベースラインの特徴

          クロルタリドン群から抽出したもの。 5262>

          Demographics:

          • Age: 66.9 years; 57.6% ≥65 years
          • Race and ethnicity:
            • White, non-hispanic: 47.2%
            • 黒人（非ヒスパニック）: 31.9%
            • 白人（ヒスパニック）: 12.5%
            • 黒人（ヒスパニック）: 3.3%
            • その他。 5.1%
          • 女性: 47.0%
          • 学歴。 11.0年
          • 抗高血圧薬の服用歴あり。 90.2%

          Medical data:

          • BP: 146/84 mmHg
          • Smoker: 21.9%
          • Atherosclerotic CVD.を服用したことがある。 51.8%
            • MIまたはCVA: 23.5%
            • 冠動脈再血行再建術。 13.0%
            • その他のアテローム性CVD。 23.6%
            • ST低下またはTWI: 10.4%
          • T2DM: 36.2%
          • HDL <35 mg/dL: 11.8%
          • EKGによるLVH: 16.2%
          • 心エコー図によるLVH.。 4.6%
          • CAD：26.0% (クロルタリドン) vs 24.5% (アムロジピン) vs 25.3% (リシノプリル), P=0.03
          • BMI：29.2 kg/m2
          • 薬：
            • ASA: 35.6%
            • エストロゲン補充中の女性。 17.8％

            Interventions

            • Chlorthalidone, amlodipine, or lisinoprilにランダムに割り付けられた
            • 試験薬をランダムに受け取るまで、参加者は以前の降圧薬を継続し、その時点で以前の薬すべてを中止した
            • Goal BP <140/90 mmHg achieved by.は、試験薬に割り付けられた
            • 試験薬を受け取った時点で、被験者は降圧薬の服用を中止した。
              • ステップ1: 割り当てられた試験薬の漸増
                • 12.クロルタリドン：5～25mg/日
                • 2.アムロジピン
                • 10～40mg/d リシノプリル
              • ステップ2：非盲検薬（アテノロール、クロニジン、レセルピン）または低用量の非盲検ステップ1薬剤クラス
                • 25～100mg/d atenolol
                • 0.5～100mg/d atenolol
                • 0.5～100mg/d akebono
                  • の追加
                  • ステップ2：非盲検薬剤を追加するステップ3：ステップ2薬剤の追加をするステップ4：ステップ3薬剤の追加
                  • 0.1～0.3mg BID of clonidine
                • Step 3: additional 25～100mg BID of hydralazine

                Outcomes

                比較対象はクロルタリドン vs アムロジピン vs リシノプリルである。 5262>

                Primary Outcomes

                6年後の致死的CADまたは非致死的MI 11.5% vs. 11.3% vs. 11.4% (P=NS)

                Secondary Outcomes

                全死亡 17.5% vs. 11.3% vs. 11.4% (P=NS)

                Primary Outcomes

                6年後の致死的MI 22.7% vs. 12.7% (P=NS)3％ vs. 16.8％ vs. 17.2％ (P=NS) 複合CAD（冠動脈血行再建術または入院を伴う狭心症の複合） 19.9% vs. 19.9% vs. 20.8% (P=NS) 脳卒中 5.6% vs. 5.4% vs. 6.3% Amlodipine vs. chlorthalidone.（アムロジピンとクロルタリドンの比較。 RR 0.93 (95% CI 0.82-1.06; P=0.28) リシノプリルvs.クロルタリドン。 RR 1.15 (95% CI 1.02-1.30; P=0.02) CAD、脳卒中、入院を伴わない狭心症治療、HF、PAD 30.9% vs 32% vs 33.3% Amlodipine vs. chlorthalidone.RR 1.15 (95% CI 1.02-1.30; P=0.02) 狭心症治療、病院での治療、HF治療、PAD治療 RR 1.04 (95% CI 0.99-1.09; P=0.12) リシノプリル vs. クロルタリドン: RR 1.10 (95% CI 1.05-1.16; P<0.001) ESRD 1.8% vs. 2.1% vs. 1.12% (P=NS) がん 9.7% vs. 10.0% vs. 9.9% (P=NS) GI 出血 8.8% vs. 8.0% vs. 9.9.6％ (P=NS)

                Additional Outcomes

                Secondary Outcomeの構成要素の全リストは2990ページの表5を参照

                HF 7.7% vs. 10.2% vs. 8.7% Amlodipine vs. chlorthalidone: RR 1.38 (95% CI 1.24-1.52; P<0.001) Lisinopril vs. chlorthalidone: RR 1.38 (95% CI 1.24-1.52; P<0.001) Lisinopril vs. chlorthalidone: RR 1.19（95% CI 1.07-1.31; P<0.001） 狭心症 12.1% vs. 12.6% vs. 13.6% アムロジピン vs. chlorthalidone.の比較。 RR 1.02（95% CI 0.94-1.10; P=0.67） リシノプリル vs. クロルタリドン。 RR 1.11（95% CI 1.03-1.20; P=0.01） 冠状動脈再灌流 9.2% vs. 10.0% vs. 10.2% アムロジピン vs. クロルタリドン。 RR 1.09 (95% CI 1.00-1.20; P=0.06) リシノプリル vs. クロルタリドン: RR 1.10 (95% CI 1.00-1.21; P=0.05) ＜365＞サブグループ解析＜1007＞ Chlorthalidone vs. amlodipine 年齢、性別、人種、糖尿病の状態、すべてのサブグループで転帰が一貫していた。 リシノプリル vs. クロルタリドン 年齢、性別、糖尿病の有無など、すべてのサブグループで一貫した結果が得られました。

                有害事象

                血管性浮腫 0.1% vs. <0.1% vs. 0.4% (P<0.001) 低カリウム血症 8.5% vs. 1.9% vs. 0.8% (P<0.001) ベースラインの空腹時血糖が126mg/dl以上の非糖尿病患者 11.6% vs. 9.8% vs. 8.1% (P<0.001) ベースの空腹時血糖が126mg/dl以上の糖尿病患者。001）

                批判

                • 当時降圧剤としてよく使われていたβブロッカー群がない
                • ステップアップ治療レジメンにより、特定の群に忍容性の低い降圧剤を導入した可能性がある。 1542>

                Funding

                National Heart, Lung, and Blood Instituteの助成を受け，Pfizer社から追加助成を受けた。 薬物提供：Pfizer社（アムロジピン、ドキサゾシン）、AstraZeneca社（アテノロール、リシノプリル）、Bristol-Myers Squibb社（プラバスタチン）

                Further Reading

                1. Ernst ME, et al. “Comparative Antihypertensive Effect of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure.”（「クロロチアジドとクロルタリドンによる外来血圧および診察室の血圧の比較降圧効果」）。 Hypertension (2006)47;3:352-358.
                2. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. “Multiple Risk Factor Intervention Trialの高血圧参加者の10年半後の死亡率”。 Circulation 82.5 (1990): 1616-1628.
                3. Whelton PKら. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults.「成人の高血圧の予防、検出、評価、管理に関するガイドライン」(英文): Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines（エグゼクティブサマリー：米国心臓病学会／米国心臓協会臨床実践ガイドラインに関するタスクフォースの報告）. ハイパーテンション2017 :.
                4. Yarows SA & Long-term cardiovascular consequences of diuretics vs calcium channel blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors.邦訳は「利尿薬 vs カルシウム拮抗薬 vs アンジオテンシン変換酵素阻害薬の長期心血管系結果」。 JAMA 2003。 289:2068-9;著者返信2069-70。
                5. Houghton JL & Long-term cardiovascular consequences of diuretics vs calcium channel blockers vs angiotensin-converting enzyme inhibitors. JAMA 2003. 289:2066;著者返信2069-70。

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