2018 Grantee: Andrew Aguirre, MD, PhD
Dana-Farber Cancer Institute
Onderzoeksproject: Functional Genetic Discovery of Novel Targets in Pancreatic Cancer
Award: 2018 Skip Viragh Pancreatic Cancer Action Network Catalyst Grant
Award Period: 1 juli 2018 – 30 juni 2021
Aantal: $ 500.000
Biografische hoogtepunten
Dr. Aguirre is een arts-wetenschapper en medisch oncoloog aan het Dana-Farber Cancer Institute en het Broad Institute van Harvard en MIT. Dr. Aguirre studeerde af aan de Universiteit van Michigan en behaalde vervolgens zijn arts- en doctorstitel aan de Harvard Medical School. Zijn afstudeerproject was gericht op de ontwikkeling van muismodellen voor alvleesklierkanker in het laboratorium van Dr. Ronald DePinho. Hij voltooide een residentie en hoofdresidentie in interne geneeskunde aan het Massachusetts General Hospital, en volgde daarna een opleiding in medische oncologie aan het Dana-Farber Cancer Institute. Dr. Aguirre verrichtte zijn postdoctorale studies bij Dr. William Hahn en Dr. Brian Wolpin, waar hij zich richtte op 1) het identificeren van nieuwe therapeutische doelen (unieke aspecten van kankercellen waar medicijnen zich op kunnen richten) in alvleesklierkanker en 2) het ontwikkelen van een gepersonaliseerde aanpak voor de behandeling van alvleesklierkanker op basis van studies van patiënt-specifieke tumormodellen. In die periode ontving Dr. Aguirre een Fellowship Award van het Pancreatic Cancer Action Network, gefinancierd ter nagedachtenis aan Samuel Stroum.
Dr. Aguirre beoefent medische oncologie en leidt een onafhankelijk laboratorium voor onderzoek naar alvleesklierkanker aan het Dana-Farber Cancer Institute. Hij zet zich in voor de verbetering van de behandelingsmogelijkheden voor patiënten met alvleesklierkanker.
Projectoverzicht
Het KRAS-oncogen is gemuteerd in de meeste vormen van alvleesklierkanker en is de belangrijkste genetische oorzaak van deze ziekte. Jammer genoeg hebben pogingen om geneesmiddelen te ontwikkelen die gemuteerde RAS-eiwitten aanpakken, geen succes gehad. Wanneer KRAS wordt geactiveerd, wordt de activiteit van andere eiwitten, bekend als de MAP-kinase-route, “aangezet”, wat uiteindelijk resulteert in ongecontroleerde celgroei, overleving en andere gemeenschappelijke kenmerken van kankercellen.
Hoewel sommige behandelingen, bekend als remmers, de activiteit van deze MAP-kinase-eiwitten kunnen blokkeren, zijn ze niet effectief gebleken bij alvleesklierkankerpatiënten. Dit is gedeeltelijk te wijten aan een complex geheel van compenserende signaalwegen die actief worden in aanwezigheid van deze MAP-kinase remmers en de overleving van alvleesklierkankercellen bevorderen. Veel van deze overlevingswegen zijn intrinsiek aan de kankercellen, terwijl andere afkomstig kunnen zijn van de stroma, een dicht en complex netwerk van weefseltypes dat alvleeskliertumoren omringt en infiltreert.
Het identificeren van deze overlevingssignalen kan de ontwikkeling van nieuwe behandelingsstrategieën mogelijk maken die gecombineerd kunnen worden met RAS-trajectremming. Via dit project zullen Dr. Aguirre en zijn collega’s gebruik maken van grootschalige genetische screeninggegevens die zijn uitgevoerd in veel verschillende alvleesklierkankercellijnen die nieuwe selectieve kwetsbaarheden, of synthetische dodelijke doelen, hebben geïdentificeerd in combinatie met MAP-kinaseremmers.
Specifiek probeert het onderzoeksteam twee potentiële therapeutische doelen te bevestigen die, wanneer geblokkeerd, celdood lijken te veroorzaken in combinatie met MAP-kinaseremmers. Tenslotte stellen zij voor een innovatieve benadering te gebruiken om aanvullende genen te identificeren waarvan de activiteit verzwakte MAP-kinase of KRAS-gegenereerde signalering kan compenseren. Door deze studies hoopt Dr. Aguirre nieuwe combinatietherapie-benaderingen te ontwikkelen voor patiënten met alvleesklierkanker.