Amyloïd afzetting in de tong: Clinical and Histopathological Profile | Anticancer Research

Abstract

Doelstellingen: Orale amyloïdose is een zeldzame en invaliderende ziekte die, zowel primair als secundair, de kwaliteit van het leven van een patiënt ernstig kan beïnvloeden. Deze studie onderzocht de karakteristieken van amyloïd afzetting in de tong vanuit de klinische en histopathologische profielen. Materialen en Methoden: Biopsiemonsters werden genomen van vijf patiënten: 2 vrouwelijke, 3 mannelijke. Alle biopsies werden genomen van de tong, en allen hadden amyloïd afzetting in het subepitheliale bindweefsel, wat beslissend is voor de diagnose van amyloïdose. Alle patiënten vertoonden macroglossie, moeite met eten en spraakstoornissen. Resultaten: In drie gevallen was er geen bewijs van systemische betrokkenheid of geassocieerde ziekte; deze werden gekarakteriseerd als gelokaliseerde amyloïdose van de tong. In de andere twee gevallen was sprake van multisystemische betrokkenheid. Histologisch werd de ziekte gediagnosticeerd door specifieke kleuring met Congo rood, waarbij bij onderzoek onder gepolariseerd licht de amyloïde afzettingen als appelgroene birefringentie zichtbaar werden. Conclusie: De bevindingen tonen aan dat de tong de meest frequent aangetaste plaats is bij gelokaliseerde amyloïdose en dat een tongbiopsie een hoge diagnostische waarde heeft voor amyloïdose. Er is nog steeds geen consensus over de behandeling van linguale amyloïdose, hoewel er verschillende therapieën zijn voorgesteld, waaronder chirurgische excisie en farmacologische behandeling. De laesies blijven echter vaak bestaan of recidiveren. De prognose is onzeker vanwege de zeldzaamheid van de aandoening, die regelmatige follow-up en controle vereist.

Amyloïdose
tong
gelokaliseerde amyloïdose
amyloïd
oorholte
AL amyloïdose

De term amyloïd, wat zetmeel of cellulose betekent, werd in het midden van de 19e eeuw door Virchow geïntroduceerd om abnormaal extracellulair materiaal te beschrijven dat bij autopsie in de lever werd gezien (1). Tegenwoordig wordt de term amyloïdose gebruikt om een groep van ziekten te beschrijven die worden gekenmerkt door extracellulaire afzetting van fibrillaire eiwitten in organen en weefsels (2). De classificatie is gebaseerd op de aard van de precursor plasma-eiwitten die de fibrillaire afzettingen vormen en wordt onderverdeeld in primaire en secundaire amyloïdose (3). De pathogenese is multifactorieel. Niettemin is het gemeenschappelijke eindtraject bij alle vormen van de ziekte identiek: de productie van amyloïde fibrillen in de extracellulaire matrix. Alle amyloïde afzettingen hebben een gemeenschappelijke fibrillaire structuur die bestaat uit lineaire, geaggregeerde fibrillen met een geschatte diameter van 7,5-10 nm en een gekruiste β-geplooide bladconformatie, zoals blijkt uit röntgendiffractie (4).

De meest voorkomende vormen van primaire amyloïdose zijn immunoglobuline/lichte keten-gerelateerd (AL) en familiair transthyretine-geassocieerd (ATTR)(2). Secundaire amyloïdose ten gevolge van chronische ziekten (bv. reumatoïde artritis en chronische infecties) wordt veroorzaakt door amyloïd afkomstig van serum amyloïd A, een acute-fase-eiwit dat wordt aangemaakt als reactie op ontstekingen. In het verleden was tuberculose een van de meest voorkomende oorzaken van amyloïdose die gepaard ging met ontstekingsziekten (d.w.z. AA amyloïdose) (3, 5, 7).

In een klein percentage van de gevallen van AL amyloïdose vertonen de plasmacellen in het beenmerg een klonale dominantie van een licht-keten isotype, en de lichte-keten variabele regio van het immunoglobuline vormt het hoofdbestanddeel van AL amyloïde afzettingen. Deze patiënten produceren vaak vrije monoklonale lichte ketens in de urine, de zogeheten Bence Jones-proteïnen, van het K- of λ-isotype (2). In tegenstelling tot multipel myeloom en monoklonale gammopathieën, waarbij K-ketens vaker voorkomen, is bij AL-amyloïdose een verhouding van K- tot λ-lichte ketens gevonden van 1:3 (3).

De familiaire transthyretine-geassocieerde (ATTR) vorm van amyloïdose is afgeleid van een groep autosomaal-dominante ziekten waarbij een gemuteerd eiwit vanaf middelbare leeftijd amyloïde fibrillen vormt (8). In dit geval is het afwijkende eiwit transthyretine, een transporteiwit voor thyroxine dat in staat is retinol te binden. Bij andere erfelijke vormen van amyloïdose zijn er mutaties in andere serumeiwitten, zoals apolipoproteïne A1, fibrinogeen en gelsolin (3). Bij secundaire amyloïdose wordt het gevormde acute-fase-eiwit, serumamyloïd A, geproduceerd onder invloed van cytokinen, waaronder tumornecrosefactor α3. De aminozuursequentie in het AA-eiwit is sterk geconserveerd, in tegenstelling tot de grote variabiliteit van de aminozuursequentie in het AL-eiwit (9).

AA amyloïde afzettingen bestaan uit fragmenten van ten minste 5 verschillende molecuulvormen (10, 11) en worden het vaakst gezien bij patiënten met reumatoïde artritis of inflammatoire darmziekten (12). Een andere vorm van secundaire amyloïdose kan optreden bij patiënten die dialyse ondergaan. Bij deze patiënten slaagt het -2 microglobuline, een deel van het klasse I major histocompatibility complex antigeen, er niet in het dialysemembraan te passeren, wat resulteert in de vorming van amyloïde fibrillen(13). Deze fibrillen kunnen zich afzetten in de gewrichten, periarticulair weefsel en botten (3).

Clinisch gezien heeft AL amyloïdose het breedste spectrum van weefsel- en orgaanbetrokkenheid. De eerste symptomen zijn meestal vermoeidheid en gewichtsverlies, maar de diagnose wordt meestal pas gesteld als er tekenen en symptomen optreden die met een bepaald orgaan te maken hebben (2).De meest betrokken organen zijn de nier en het hart, alleen of in combinatie. Nieramyloïdose kan zich manifesteren als proteïnurie, wat klinisch duidelijk kan zijn als milde nierdisfunctie. Normale serumcreatinine- en bloedureumstikstofconcentraties kunnen massale proteïnurie verhullen, die gepaard kan gaan met ernstig oedeem en hypoalbuminemie. Hartcomplicaties van amyloïdose uiten zich meestal in congestief hartfalen, dat snel optreedt en progressief is. Elektrocardiografische resultaten variëren en kunnen normaal zijn, een patroon van myocardinfarct laten zien in afwezigheid van coronaire hartziekte (2), of een verdikte hartkamer laten zien en een ejectiefractie die varieert van laag normaal tot licht verminderd (14, 15). Verder zijn autonome en sensorische neuropathie relatief vaak voorkomende kenmerken (2). Hepatomegalie kan voorkomen (1) en zelden, splenomegalie. Infiltratie van weke delen door amyloïd kan ook elders optreden, met als gevolg het “schouder-pad teken”, nageldystrofie of, in zeldzame gevallen, alopecia (2).

De klinische verschijnselen van ATTR amyloïdose verschillen van die van de AL variant. De meest opvallende verschillen zijn de verminderde frequentie van nierziekten en de afwezigheid van macroglossie. Bovendien komen perifere sensorische/motorische en autonome neuropathie vaker voor bij ATTR-amyloïdose, evenals gastro-intestinale symptomen zoals diarree en gewichtsverlies (2, 7, 17, 18).

Amyloïdose die de mondholte aantast, betreft meestal het buccale slijmvlies, de tong en de gingiva. Betrokkenheid van het gehemelte is zeldzaam (19, 20). Wij rapporteren vijf gevallen van amyloïdose gelokaliseerd aan de tong.

geval 1. Een man van 36 jaar presenteerde zich in oktober 1994 na het verschijnen, ongeveer een maand eerder, van een neovorming van het dorsum op de tong vergelijkbaar met die van een mediane rhombische glossitis. Noch de medische voorgeschiedenis, noch die van op afstand bracht iets belangrijks aan het licht. Er werd een biopsie genomen en het histologisch onderzoek wees op de aanwezigheid van amyloïd in de weefsels. Screening tests werden uitgevoerd om te zoeken naar amyloïd in andere organen, maar de bevindingen waren negatief. Daarom werd de diagnose lokale amyloïdose gesteld.

Zaak 2. Een man van 57 jaar presenteerde zich in oktober 1994 vanwege het ontstaan van een hyperplastische laesie van het dorsum van de tong. De medische voorgeschiedenis was alleen belangrijk voor chronisch nierfalen, dat werd behandeld met dialyse. Er werd een biopsie van de tong genomen, en tests op AB2M proteïne (Beta 2-microglobuline amyloïd) waren positief. Er werd een monoklonale IgGλ component gedetecteerd, met lichte keten λ isotype en Bence Jones proteïnurie, maar er werden geen botveranderingen aangetoond door skeletradiografie, en medullaire plasmocytose. Periorbitale purpura, macroglossie en tumefactie van het submandibulaire gebied waren aanwezig, met een daling van de stemtoon (Figuur 1A-B). Het resultaat van de collectieve onderzoeken maakte het mogelijk de diagnose multipel myeloom te stellen met AL amyloïdose (lichte keten λ isotype en Bence-Jones proteïnurie) met prevalente betrokkenheid van zachte weefsels, hart en nieren. De diagnose amyloïdose bij een patiënt die dialyse onderging, werd aldus gesteld.

Geval 3. Een vrouw van 82 jaar presenteerde zich in februari 1995 wegens de aanwezigheid van meerdere knobbeltjes op het dorsum en de onderzijde van de tong, dyskinesie van de tong; met ernstige slik- en spraakproblemen (Figuur 1C-D). Ze had ook palatale laesies. Ze leed aan chronisch nierfalen maar onderging geen dialyse. Na excisie van twee van de linguale knobbeltjes werd histologisch onderzoek verricht en werd een seniele amyloïdose gediagnosticeerd.

Ter bepaling van de histopathologie werden incisiebiopten genomen op verschillende plaatsen op de tong en werd de diagnose amyloïdafzetting gesteld. De patiënt werd doorverwezen naar een reumatoloog. Röntgenfoto’s van de borstkas waren normaal. Het laboratorium toonde een normaal bloedbeeld en een normale lever- en nierfunctie. Serum proteïne elektroforese was normaal en serum amyloïd-geassocieerd (SAA) proteïne werd niet gedetecteerd. De patiënt werd conservatief behandeld. Na drie jaar toonden CT-scans aan dat het gehemelte en de maxillaire sinussen intact waren gebleven, en dat de palatale laesie niet in omvang was toegenomen. De follow-up werd na 3 jaar gestaakt en er kon geen verdere beoordeling meer worden gemaakt.

geval 4. Een man van 57 jaar presenteerde zich in januari 1998 ongeveer 4 maanden na het ontstaan, op het dorsum van de tong, van een harde neoformatie met een diameter van ongeveer 1 cm (Figuur 1E). Uit de recente medische voorgeschiedenis bleek niets belangrijks. Er werd een biopsie genomen voor histologisch onderzoek, dat wees op gelokaliseerde amyloïdose.

Figuur 1.

A-B. Klinische foto van de mondholte waarop de macroglossie (A) te zien is en de aanwezigheid van een neoformatie met een diameter van ongeveer 1 cm op de tong (B). C-D. Klinische foto die de aanwezigheid toont van meerdere knobbeltjes op het dorsum (C) en de onderzijde van de tong (D). E. Het oppervlakkige slijmvlies van de tong, leek verdikt en erythemateus, paars en een nodulaire laesie is zichtbaar.

Figuur 2.

A. Biopsie van het dorsum van de tong. Het amyloïd verschijnt als homogeen, eosinofiel materiaal binnen bindweefselcellen en verspreide haarvaten (hematoxyline-eosine, oorspronkelijke vergroting ×100). B. Hetzelfde gebied vertoont appelgroene birefringentie onder gepolariseerd licht. (Hematoxyline en eosine, originele vergroting ×150). C. Microfoto waarop eosinofiel amorf materiaal te zien is in het bindweefsel onder het intacte epitheel. (Hematoxyline en eosine, originele vergroting ×200). D. Microfoto die homogeen materiaal toont in een nodulair patroon (originele vergroting ×150).

Bekijk deze tabel:

View inline
View popup
Download powerpoint

Tabel I.

Klinische gegevens van de huidige gevallen.

Val 5. Een 63-jarige vrouw werd in 2009 doorverwezen naar de afdeling Orale Pathologie van de Universiteit van Milaan door haar maxillofaciale chirurg, met een 6 maanden lange geschiedenis van nodulaire laesies van de tong. De medische voorgeschiedenis van de patiënte omvatte hypertensie, behandeld met furosemide en atenolol. Bij onderzoek bleek zij in goede algemene gezondheid te verkeren. Er was een klinische zwelling van de tong zonder cervicale lymfadenopathie. Het oppervlakkige slijmvlies leek verdikt en erythemateus, met verkleurde en verstopte gebieden. Bij palpatie voelde het slijmvlies plooibaar en oedemateus aan. De enige pijnlijke plek op de tong die de patiënte aanwees was aan de rand. Een computertomografie (CT) van de maxillaire sinussen en de onderkaak toonde geen afwijkingen. Histologisch onderzoek werd verricht en aangezien er geen aanwijzingen waren voor systemische betrokkenheid of geassocieerde ziekte, werd de diagnose gelokaliseerde amyloïdose van de tong gesteld.

Histopathologie

De studie omvatte 5 patiënten met amyloïdose, die allen een chirurgische biopsie ondergingen en vervolgens werden gevolgd in het Instituut voor Orale Pathologie van de Universiteit van Milaan-Bicocca in het San Gerardo Ziekenhuis, Monza tussen september 1994 en mei 2009. Alle klinische gegevens zijn weergegeven in tabel I.

Histologisch onderzoek toonde interstitiële afzetting van hyalien materiaal in de lamina propria en submucosa, die in veel gebieden de wanden van kleine bloedvaten betrok en soms het speekselparenchym omringde. De afzettingen waren matig reactief op periodiek zuur-Schiff, en gekleurd met Congo rood, en vertoonden appelgroene en rode birefringentie (Figuur 2 A-D). Weefseldoorsneden werden onder gepolariseerd licht onderzocht en de amyloïde afzettingen vertoonden appelgroene birefringentie. Dit is een routine procedure om amyloïd afzetting te bevestigen. Alle kenmerken van deze gevallen kwamen overeen met infiltratie van de linguale mucosa en submucosa door amyloïd.

Discussie

Een diagnose van amyloïdose wordt meestal gesteld op basis van de klinische presentatie; een weefselbiopsie wordt vervolgens gebruikt om een definitieve diagnose te stellen. Bennhold introduceerde de Congo rood kleuring in 1922, en toonde de karakteristieke rode kleuring van amyloïd in normaal licht. Appelgroene birefringentie met gepolariseerd lichtmicroscopie is echter de gouden standaard voor de diagnose (3).

De aard van amyloïdafzetting in de mondholte is lang onderwerp van controverse geweest. Als er geen klinische symptomen van amyloïdose zijn, is biopsie van mondweefsel aanbevolen om de afzetting van amyloïd te bevestigen. De tong is de meest voorkomende intra-orale locatie van amyloïd afzetting (21-23). Als de afzetting uitgebreid is, kan macroglossie ontstaan, wat problemen kan geven met spreken en kauwen.

Er is ook enige controverse over de diagnose. Sommige onderzoekers, waaronder Keith (24), stellen voor een biopsie van de tong te nemen, ongeacht of dit orgaan symptomen veroorzaakt of niet. Andere auteurs hebben echter gemeld dat een tongbiopsie slechts in 60% van de gevallen diagnostisch is (25). Andere delen van de mondholte kunnen betrokken zijn: het gehemelte, dat zeer zelden betrokken is, met tot nu toe slechts zes gerapporteerde gevallen (19, 20) en het maxillofaciale complex. Niet al deze gebieden zijn echter mogelijke biopsieplaatsen. Plaatselijke amyloïdose is gemeld in het neustussenschot en de sinus maxillaris (26) en een ongebruikelijk geval is gedocumenteerd waarbij de parotisklier betrokken was (25). Deze plaatsen zouden moeilijk te biopseren zijn vanwege hun chirurgische toegankelijkheid. Delgado en Mosqueda (27) hebben gemeld dat de labiale kleine speekselklieren een andere intra-orale plaats van amyloïd afzetting zijn die omgekeerd geschikt zijn voor biopsie. Anderen suggereren het nemen van willekeurige weefselbiopsies (28, 29).

In onze gevallen manifesteerde amyloïdafzetting in de mondholte zich als macroglossie; de grootste amyloïdafzettingen bevonden zich in de tong, en in één geval ook in het gehemelte, in de vorm van nodulaire laesies. Klinische correlatie met de laesie is zeer belangrijk; immunofixatie-elektroforese van serum of urine zal monoklonale immunoglobulinen of lichte ketens aantonen bij patiënten met AL amyloïdose. Bij patiënten bij wie geen lichte ketens worden aangetoond, kan een beenmergbiopsie worden gebruikt om de klonale dominantie van plasmacellen aan te tonen met immunohistochemische kleuringstechnieken. Indien geen aanwijzingen voor plasmaceldyscrasie worden gevonden, moet aan andere vormen van amyloïdose worden gedacht, zoals het ATTR-type. Gemuteerd transthyretine moet worden onderzocht en kan worden geïdentificeerd door iso-elektrische focussering van het serum van de patiënt, waarbij een onderscheid wordt gemaakt tussen variant en wild-type transthyretine (30). Het serum van patiënten bij wie AA amyloïdose wordt vermoed, moet immunohistochemisch worden gekleurd om het AA eiwit aan te tonen.

Voor de behandeling van AL amyloïdose zijn vele farmacologische middelen bepleit, te beginnen met colchicine, dat voor het eerst werd gebruikt voor de behandeling van familiaire mediterrane koorts, een genetische aandoening die gepaard gaat met een hoge incidentie van AA amyloïdose (31, 32). Intermitterend oraal melphalan, een chemotherapeuticum, en prednison, een corticosteroïd, zijn ook gebruikt en zijn effectiever dan colchicine op zichzelf bij de behandeling van AL amyloïdose (33-36). Andere chemotherapeutische middelen die een aantoonbare respons hebben gegeven zijn vincristine en adriamycine, indien gebruikt in combinatie met dexamethason (3). Behandeling met hooggedoseerd intraveneus melphalan met autologe bloedstamcelondersteuning leidt tot volledige remissie van plasmacel-dyscrasie (2). Orgaantransplantatie heeft beperkt succes gehad bij de behandeling van cardiale amyloïdose (3); niertransplantatie is echter zeer succesvol en biedt symptomatische verlichting voor patiënten met dialyse-gerelateerde amyloïdose (35).

Chirurgische behandeling kan ook nodig zijn als luchtwegobstructie wordt verwacht (36). Chirurgische excisie is overwogen (37, 38, 39) maar de laesies persisteren of recidiveren vaak.

Behandeling van vormen van amyloïdose met systemische betrokkenheid richt zich zowel op het aangedane orgaan als op het specifieke ziektetype (40). Betrokkenheid van de nieren kan het gebruik van diuretica en dialyse noodzakelijk maken, terwijl betrokkenheid van het hart de noodzaak van diuretica kan dicteren. Calciumkanaalblokkers kunnen de amyloïd-hartziekte verergeren (41) en moeten ook worden vermeden vanwege hun negatieve inotropie (3). Digoxine is gecontra-indiceerd bij cardiale amyloïdose omdat het bij therapeutische doses toxiciteit kan veroorzaken omdat het zich bindt aan amyloïd fibrillen (3, 41, 42).

Wat betreft andere therapeutische opties, thalidomide is effectief gebleken bij de behandeling van refractair multipel myeloom, en wordt nu overwogen om het te gebruiken bij de behandeling van AL amyloïdose (43). Etarnacept, een tumornecrosefactorreceptorantagonist, heeft al enig succes gehad bij de behandeling van de symptomen van cardiale amyloïdose (3): De definitieve therapie voor ATTR amyloïdose is levertransplantatie, vanwege de productie van transthyretine door dit orgaan.

Bij gelokaliseerde vormen is chirurgisch ingrijpen gebruikelijk; als dit echter problemen oplevert, kan de laserbehandeling worden toegepast. Als alternatief kan de patiënt gewoon onder observatie worden gehouden (44, 45). De prognose voor patiënten met een gelokaliseerde vorm is goed, maar er is nog steeds een gebrek aan gegevens.

Onze patiënten met de gelokaliseerde vorm werden onder observatie gehouden; er was geen progressie van de laesie bekend en er ontwikkelde zich geen systemische amyloïdose. Patiënten met systemische betrokkenheid werden behandeld: één geval met anti-hypertensieve therapie en de andere voor het ernstige nierfalen. De prognose van AL amyloïdose is afhankelijk van de mate van orgaanbetrokkenheid. In het algemeen is de prognose van een patiënt met deze aandoening slecht als hij niet wordt behandeld, met een mediane overleving van 1 tot 2 jaar. Zeven patiënten met ATTR amyloïdose hebben meestal een kortere overlevingstijd naarmate hun leeftijd bij het begin van de ziekte vroeger is.

Concluderend kan worden gesteld dat amyloïdose, of het nu primair of secundair is, slopend kan zijn en de kwaliteit van het leven van een patiënt aanzienlijk kan verminderen. De hier gerapporteerde gegevens, die worden bevestigd door de resultaten van andere studies, wijzen erop dat, binnen de mondholte, de tong van superieure diagnostische waarde kan zijn dan de andere locaties voor het verkrijgen van een diagnose van amyloïdose.

In drie gevallen was er geen bewijs van systemische betrokkenheid of geassocieerde ziekte; deze werden gekarakteriseerd als gelokaliseerde amyloïdose van de tong. Histologisch kan de ziekte worden gediagnosticeerd door specifieke kleuring van een biopsiemonster met Congo rood, wat een vast kenmerk is van amyloïdose. Er bestaat geen consensus over de behandeling van linguale amyloïdose. Chirurgische excisie is overwogen, maar de laesies kunnen persisteren of recidiveren. De prognose is onzeker door de zeldzaamheid van de aandoening, en regelmatige opvolging en controle worden aanbevolen.

Ontvangen op 27 januari 2010.
Herziening ontvangen op 16 april 2010.
Geaccepteerd op 5 mei 2010.

↵
1. Virchow VR
: Ueber einem Gehirn und Rueckenmark des Menschen auf gefundene Substanz mit chemischen reaction der Cellulose.Virchows Arch Pathol Anat 6: 135-138, 1854.
↵
1. Falk RH,
2. Comenzo RL,
3. Skinner M
: Medische vooruitgang: de systemische amyloïdosen. N Engl J Med 337: 898-909, 1997.
↵
1. Khan MF,
2. Falk RH
: Amyloidosis. Postgrad Med J 7: 686-693, 2001.
↵
1. Steciuk A,
2. Dompmartin A,
3. Troussard X,
4. Verneuil L,
5. Macro M,
6. Comoz F,
7. et al.
: Cutane amyloïdose en mogelijke associatie met systemische amyloïdose. Int J Derm 41: 127-132, 2002.

↵

Rocken C,
Shakespeare A

: Pathologie, diagnose, en pathogenese van AA amyloïdose. Virchows Arch 440: 111-122, 2002.

Glenner GG,
Terry W,
Harada M,
Isersky C,
Page D

: Amyloïde fibril proteïnen: bewijs van homologie met immunoglobuline lichte ketens door sequentieanalyses. Science 172: 1150-1151, 1971.

↵

Kyle RA,
Gertz MA

: Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases. Semin Hematol 32: 45-59, 1995.

↵

Scriver CR,
Beaudet AL,
Sly WS,
Valle D

Benson MD

: Amyloidosis. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 7e ed. Deel 3. New York: McGraw-Hill; pp. 4159-4191,1995.

Abstract

Histopathologie

Discussie

Plaats een reactie Antwoord annuleren