Interesses de Pesquisa
Desenvolvimento sexual é o processo que estabelece se um embrião se tornará masculino ou feminino. A determinação sexual e a diferenciação sexual resultante são aspectos fundamentais do desenvolvimento normal, e moldam profundamente a anatomia, fisiologia e comportamento de quase todas as espécies animais. Além disso, os distúrbios de diferenciação sexual (DSDs) estão entre as síndromes congênitas mais comuns e muitas vezes têm sérias conseqüências médicas e sociais. A pesquisa no laboratório Zarkower visa descobrir os mecanismos moleculares e genéticos que estão subjacentes ao desenvolvimento sexual. Para alcançar este objectivo estudamos o desenvolvimento sexual no rato, onde são possíveis abordagens genéticas, genómicas e moleculares poderosas e grande parte da biologia é semelhante à dos seres humanos. Nosso trabalho se concentra em grande parte em uma família de genes que descobrimos e que estão amplamente conservados no desenvolvimento sexual. Um deles, DMRT1, mapeia para uma pequena região do cromossoma humano 9 que é necessária para o desenvolvimento masculino. Fizemos um “knockout” de Dmrt1 em um rato e descobrimos que ele causa defeitos nos testículos semelhantes aos dos humanos com deleções do cromossomo 9. Muitas evidências implicaram o Dmrt1 e seus homólogos próximos na determinação sexual de vertebrados, em aves, répteis, peixes e anfíbios. Recentemente descobrimos que a identificação sexual das células da gônada tem que ser mantida ativamente mesmo em adultos, e que a interrupção dessa manutenção pode fazer com que as células “troquem” de sexo através de um processo de reprogramação do destino celular, ou de transdiferenciação. Para entender melhor como o destino das células gonadais é controlado, estamos usando abordagens genômicas incluindo ChIP-seq, Hi-ChIP e perfil de expressão, juntamente com a orientação genética condicional e biologia estrutural. Este trabalho está em andamento, mas já produziu importantes insights sobre a manutenção e reprogramação do destino celular, câncer de células germinativas testiculares, regulação da meiose e células-tronco da linha germinativa.
Publicações Selecionadas: PubMed Search
Weinberg P, Berkseth M, Zarkower D, Hobert O. (2018) Sexually Dimorphic unc-6/Netrin Expression Controls Sex-Specific Maintenance of Synaptic Connectivity. Biologia atual 28:623-629
Nakagawa T, Zhang T*, Kushi R, Nakano S, Endo T, Nakagawa M, Yanagihara N, Zarkower D., Nakayama K. (2017) Regulação da transição da mitose meiose pela ligase ubiquitina β-TrCP em células germinativas masculinas. Desenvolvimento 144(22):4137-4147.
Zhang T, Oatley J, Bardwell VJ, e Zarkower D. (2016) DMRT1 É Necessário para Manutenção e Reposição de Células-Tronco Espermatogoniais de Rato. PLoS Genet. 12(9):e1006293.
Murphy, M.W., Lee, J.K., Rojo, S., Gearhart, M.D., Kurahashi, K., Banerjee, S., Loeuille, G.-A., Bashamboo, A., McElreavey, K., Zarkower, D., Aihara, H., e Bardwell, V.J. (2015) Uma antiga interacção proteína-DNA subjacente à determinação sexual metazoan. Nature Structural and Molecular Biology 22:442-451.
Gamble, T., Coryell, J., Ezaz, T., Lynch, J., Scantlebury, D.P., e Zarkower, D. (2015) Restriction site-associated DNA sequencing (RAD-seq) revela um número extraordinário de transições entre os sistemas que determinam o sexo dos gecko. Molecular Biology of Evolution, 32:1296-1309.
Lindeman, R.E., Gearhart, M.D., Minkina, A., Bardwell, V.J., e Zarkower, D. (2015) Sexual cell fate reprogramming in the ovary by DMRT1. Current Biology 16:764-771.
Zhang, T., Murphy, M.W., Gearhart., M.D., Bardwell, V.J., e Zarkower, D. (2014) O mamífero homólogo DMRT6 dualex coordena a transição entre os programas de desenvolvimento mitótico e meiótico durante a espermatogênese. Desenvolvimento 141:3662-3671.
Minkina A, Matson CK, Lindeman RE, Ghyselinck NB, Bardwell VJ, Zarkower D. DMRT1 protege as células gonadais masculinas da transdiferenciação sexual dependente de retinóides. Células de desenvolvimento. 2014 Jun 9;29(5):511-20.
Matson CK, Murphy MW, Sarver AL, Griswold MD, Bardwell VJ, Zarkower D. DMRT1 previne a reprogramação feminina no testículo do mamífero pós-natal. Natureza. 2011 Jul 20;476(7358):101-4.
Raymond, C.S., C. Shamu, M.M. Shen, K. Seifert, B. Hirsch, J.Hodgkin, e D. Zarkower (1998). Evidência para a conservação evolutiva de genes determinantes do sexo. Nature 391:691-695.
Updated: 09/24/2019