ABSTRACT: La fosfatasi acida prostatica (PAP) è emersa come il primo marcatore tumorale clinicamente utile al mondo negli anni 40 e 50. Con l’introduzione del test dell’antigene prostatico specifico (PSA) negli anni ’80, che ha funzionato significativamente meglio del PAP in termini di screening e monitoraggio della risposta al trattamento, il PAP è caduto in disgrazia. Un numero crescente di studi recenti ha identificato il PAP come un fattore prognostico significativo per i pazienti con cancro alla prostata a rischio intermedio e alto. La PAP sembra essere particolarmente preziosa nel predire il fallimento a distanza nei pazienti ad alto rischio per i quali sono stati raggiunti alti livelli di controllo locale con un trattamento locale iniziale aggressivo. Poiché la cura del cancro alla prostata si concentra sempre più sull’identificazione della minoranza di pazienti che beneficerebbero di una terapia sistemica aggressiva, una rivalutazione del potenziale contributo del test della fosfatasi acida prostatica sembra opportuna.
La maggior parte dei tumori della prostata viene individuata in uno stadio precoce e la maggior parte dei pazienti viene curata mediante chirurgia o radiazioni. Tuttavia, quasi il 30% dei pazienti con malattia allo stadio iniziale va a sviluppare un fallimento biochimico, e molti di questi uomini alla fine moriranno a causa della malattia ormono-refrattaria. In termini assoluti, il cancro alla prostata è ancora la terza causa di mortalità per cancro tra gli uomini negli Stati Uniti, con una stima di 27.000 morti nel 2006. Quindi, mentre la maggior parte degli uomini viene curata dal trattamento primario, un sottoinsieme potrebbe beneficiare di un trattamento più aggressivo (adiuvante).
Le opzioni terapeutiche sistemiche per il cancro alla prostata stanno migliorando. Ma poiché le terapie adiuvanti spesso comportano significativi effetti collaterali negativi, è importante identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio. L’uso di livelli più alti di antigene prostatico specifico (PSA) o di punteggi di Gleason più alti come criteri per la terapia adiuvante è subottimale a questo scopo, perché la maggior parte dei pazienti con PSA o punteggi di Gleason marcatamente elevati sono ancora curabili con una terapia locale efficace. Un certo numero di studi più vecchi e più recenti suggeriscono che la fosfatasi acida prostatica (PAP) potrebbe giocare un ruolo nel determinare quali pazienti in fase iniziale potrebbero beneficiare di una terapia adiuvante più aggressiva.
Misurare la fosfatasi acida prostatica
Le fosfatasi acide sono un gruppo di cinque isoenzimi ubiquitari del tessuto che idrolizzano gli esteri monofosfati organici. Sono presenti in molti tessuti umani tra cui piastrine, polmoni, osteoclasti, eritrociti, fegato e reni. Tuttavia, la fosfatasi acida specifica della prostata è oltre 100 volte più abbondante nella prostata che in altri tipi di tessuto.
Sono state sviluppate reazioni enzimatiche utilizzando substrati di fosfomonoestere per misurare le concentrazioni di fosfatasi acida nel siero. I test originali non erano in grado di differenziare tra la prostata e altre fonti di tessuto. Una varietà di tecniche furono sviluppate per migliorare la sensibilità, come l’aggiunta di L-tartrato, che in qualche modo inibiva selettivamente la fosfatasi acida prostatica. Nel 1971, Roy sviluppò quella che è considerata la più specifica per la prostata tra le reazioni enzimatiche utilizzando la timolftaleina fosfato.
I saggi enzimatici hanno limiti tecnici riconosciuti. Sono instabili a temperatura ambiente, e richiedono un congelamento immediato o un tamponamento. C’è una variabilità diurna e casuale. E c’è una bassa sensibilità per la malattia allo stadio iniziale. I radioimmunodosaggi sono stati sviluppati negli anni ’70 con una sensibilità leggermente maggiore e specificità in vitro, ma sono soggetti ad alcune delle stesse limitazioni dei test enzimatici.
Una limitazione significativa percepita del PAP come marcatore del cancro è il fatto che i livelli possono essere artificialmente elevati nell’impostazione della malattia non prostatica o condizioni benigne della prostata. La malattia di Paget, l’iperparatiroidismo, la malattia di Gaucher, il mieloma multiplo e altre neoplasie associate a metastasi scheletriche, prostatiti e infarti prostatici possono causare aumenti del PAP nel siero. Ci sono anche rapporti contrastanti sul massaggio prostatico che porta ad un aumento transitorio della PAP che ritorna alla normalità entro 24-48 ore. Altre ricerche suggeriscono che esami rettali digitali di routine meno aggressivi possono non causare questo aumento transitorio. Modesti aumenti della PAP sono stati identificati in una minoranza di uomini con ipertrofia prostatica benigna (BPH), anche se questo è più comune con i test radioimmunologici che i test enzimatici. Nel complesso, il significato clinico di questi livelli potenzialmente elevati artificialmente non è probabilmente grande, ma deve essere meglio definito.
Era pre-PSA
FIGURA 1
Temporale della fosfatasi acida prostatica
Nel 1938, Gutman e Gutman riportarono un aumento dei livelli di fosfatasi acida in pazienti con cancro alla prostata metastatico. Poco dopo, Huggins e Hodges scoprirono che gli uomini con cancro alla prostata trattati con orchiectomia o iniezioni di estrogeni sperimentavano una regressione della loro malattia clinica, correlata a una significativa diminuzione dei loro livelli di fosfatasi acida. Queste scoperte hanno costituito la base delle attuali strategie di privazione degli androgeni. Hanno anche stabilito la fosfatasi acida come marker tumorale per il cancro alla prostata (Figura 1).
Dagli anni ’50 agli anni ’80, la fosfatasi acida è stata ampiamente utilizzata per rilevare, mettere in scena e monitorare la risposta al trattamento del cancro alla prostata, con un certo successo. Nel 1984, Whitesel e colleghi hanno riferito che livelli elevati di PAP corrispondevano a un alto rischio di metastasi pelviche occulte e successive metastasi ossee. Hanno raccomandato di creare un nuovo stadio clinico per il cancro alla prostata (D0) per i pazienti con PAP elevato ma nessuna evidenza clinica di metastasi. Livelli elevati di PAP nel pretrattamento sono stati considerati una controindicazione relativa alla chirurgia. I ricercatori del National Prostatic Cancer Project hanno riferito che la sopravvivenza era significativamente più breve per i pazienti con fosfatasi acida elevata. Diversi ricercatori hanno dimostrato che la PAP post-trattamento potrebbe anche essere usata per monitorare la risposta alla terapia. Anche se il PAP si è dimostrato moderatamente utile, i ricercatori erano interessati a trovare marcatori più sensibili che potessero identificare i pazienti in uno stadio più precoce, quando la malattia era curabile.
L’antigene prostatico specifico è stato isolato per la prima volta nel plasma seminale nel 1971. Negli anni ’80, i ricercatori del Roswell Park Memorial Institute hanno dimostrato che livelli elevati di PSA nel siero erano associati all’IPB e al cancro alla prostata. Il PSA è stato rapidamente confrontato con il PAP come biomarcatore del cancro alla prostata.
Screening con PSA vs PAP
Il PAP era noto da tempo per avere una bassa sensibilità nella diagnosi di una nuova malattia. Stamey ha confrontato il PSA con il PAP e ha trovato una sensibilità del 45% per il PAP rispetto al 96% per il PSA. La sensibilità del PAP era particolarmente bassa per i pazienti con malattia in stadio iniziale (0% per lo stadio A, 9% per lo stadio B1). Poiché l’obiettivo dello screening del cancro alla prostata è quello di identificare la malattia allo stadio iniziale trattabile, il PAP è stato giustamente abbandonato come strumento di screening.
Staging con PSA vs PAP
Nelle vecchie serie dell’era pre-PSA, il PAP elevato al pretrattamento aveva un’alta specificità per la malattia allo stadio avanzato. Tuttavia, la sensibilità del PAP per la malattia avanzata era solo dal 50% all’80%, il che significa che i normali livelli sierici di PAP non erano accettati come prova convincente della malattia in stadio iniziale. I confronti di stadiazione della PAP rispetto al PSA hanno mostrato che quest’ultimo era un migliore predittore del volume del tumore primario, dell’estensione della penetrazione capsulare e dello stadio clinico pretrattamento.
Sono state sollevate domande su quante informazioni aggiuntive di stadiazione la PAP fornisse oltre al PSA e all’esame clinico. Gli investigatori della Johns Hopkins hanno riferito che solo il 4,6% dei 460 pazienti valutati per la prostatectomia aveva un PAP elevato. Tutti i pazienti con un PAP elevato sono stati trovati con una malattia extracapsulare al momento della prostatectomia. Tuttavia, l’81% dei pazienti con un PAP elevato è stato anche identificato come avente una diffusione extracapsulare da un PSA maggiore di 100 ng/mL o un’estensione extracapsulare inequivocabile dall’esame rettale digitale. Quindi, il PAP ha fornito informazioni uniche solo sullo 0,9% dei 460 pazienti.
Nel 1987, Stamey et al hanno dimostrato i vantaggi del PSA rispetto al PAP per valutare e monitorare i pazienti con cancro alla prostata di nuova diagnosi. Nel 1984, il 62% degli uomini operati per cancro alla prostata aveva un livello sierico PAP contro il 5% che aveva il PSA testato. Nel 1990, solo 3 anni dopo l’articolo di Stamey, il numero di uomini con PAP incluso nella loro valutazione iniziale era sceso al 47%, mentre il PSA veniva controllato nel 66%. A metà degli anni ’90, il PAP sierico è stato dichiarato “privo di ruolo pratico nella stadiazione clinica del cancro alla prostata di nuova diagnosi”
Monitoraggio della ricorrenza della malattia
Il PAP è anche chiaramente inferiore al PSA nell’identificare la persistenza subclinica della malattia dopo la prostatectomia o la radioterapia. Dopo la prostatectomia, i livelli di PSA scendono quasi sempre a livelli non rilevabili in assenza di malattia residua. Il PAP, d’altra parte, rimane comunemente nell’intervallo rilevabile dopo la prostatectomia, a causa di altre fonti di tessuto. Di conseguenza, il PAP non è un marcatore sensibile per la malattia residua, subclinica.
La recidiva clinica è quasi sempre preceduta da un aumento del PSA. Il PAP, d’altra parte, rimane spesso nel range normale, anche in presenza di metastasi clinicamente evidenti. Oesterling e colleghi hanno riferito che il 100% dei pazienti con recidiva clinicamente evidente aveva livelli di PSA elevati, mentre solo il 50% aveva un PAP elevato. I ricercatori del National Prostatic Cancer Project hanno riferito che quasi un quarto dei pazienti con malattia metastatica clinicamente evidente aveva un PAP normale.
La caduta del PAP
La caduta del PAP dal favore era dovuta principalmente alla sua scarsa sensibilità per lo screening o come indicatore di malattia persistente. Nel processo di sostituzione del PSA come strumento di screening e monitoraggio, la forza della PAP come marcatore prognostico è stata trascurata. I nomogrammi predittivi e i modelli di categorizzazione del rischio pubblicati di recente lo ignorano. Ma il PAP può ancora rivelarsi uno strumento clinicamente prezioso.
Predicendo il controllo biochimico
FIGURA 2
Libertà dal fallimento biochimicoFIGURA 3
Libertà dal fallimento biochimico dopo la radioterapia
In contrasto con l’inferiorità del PAP nella staging e nelle funzioni di monitoraggio post-trattamento, un elevato PAP pretrattamento è stato costantemente identificato come un fattore prognostico significativo. Nell’era del PSA, gli investigatori del Walter Reed hanno studiato 295 pazienti con prostatectomia ad alto rischio. Quelli con un PAP elevato pre-prostatectomia avevano solo un 39% di sopravvivenza biochimica libera da malattia a 4 anni contro il 79% per i pazienti con un PAP normale. I pazienti con PAP elevato avevano una sopravvivenza libera da malattia significativamente più bassa in tutti i livelli di PSA. I ricercatori della Johns Hopkins hanno esaminato 1.600 pazienti e hanno anche identificato il PAP pretrattamento come un fattore prognostico indipendente, con un hazard ratio per il fallimento biochimico simile a quello del PSA. L’unica serie chirurgica recente che non ha identificato il PAP come un fattore predittivo di recidiva del cancro è stata quella del Beth Israel Deaconess (Figura 2). Tuttavia, il loro risultato negativo era in una popolazione omogeneamente a basso rischio di 180 pazienti con pochissime recidive.
Simile alla serie chirurgica, Dattoli e colleghi hanno riferito nel 2003 che il PAP pretrattamento era un predittore di fallimento biochimico più forte del PSA o del Gleason score dopo la brachiterapia con palladio (Pd)-103 in 161 pazienti a più alto rischio. Il PAP era particolarmente utile per stratificare il livello di rischio dei pazienti con PSA tra 4 e 20 ng/mL. Il follow-up a lungo termine di questa coorte, pubblicato recentemente, conferma i risultati iniziali (Figura 3).
Predicendo la ricorrenza clinica e la morte per cancro alla prostata
La maggior parte dei pazienti con cancro alla prostata, indipendentemente dalla terapia, muore per altre cause. Con la preoccupazione per il sovratrattamento dei pazienti in fase iniziale, c’è una crescente enfasi sull’identificazione del rischio a lungo termine di recidiva clinica e di morte specifica per il cancro alla prostata. Fowler ha valutato 138 veterani trattati chirurgicamente tra il 1980 e il 1991, e ha scoperto che il PAP era un predittore significativo di fallimento biochimico e di recidiva clinica. In un’analisi del 1993 di 874 pazienti trattati al M.D. Anderson, il PAP è risultato essere un predittore indipendente di recidiva clinica e metastasi a distanza.
Uno studio più recente di 938 uomini trattati con sole radiazioni al M.D. Anderson ha trovato che il PAP è predittivo di sopravvivenza biochimica libera da malattia in analisi univariata ma non multivariata. È interessante notare che nello studio più recente (rispetto alla precedente serie del M.D. Anderson), la recidiva locale – non la malattia metastatica – era la causa dominante del fallimento. Tuttavia, anche in quello studio, i pazienti con PAP elevato sono rimasti ad un rischio molto più alto di sviluppare la malattia metastatica (38%) rispetto ai pazienti con livelli PAP alto-normali (14%) o bassi (3%). Una revisione della sopravvivenza a lungo termine in quattro studi del Radiation Therapy Oncology Group ha mostrato che un PAP elevato era significativamente associato a una ridotta sopravvivenza specifica per la malattia e complessiva.
FIGURA 4
Sopravvivenza specifica per il cancro alla prostata
Dattoli e colleghi hanno recentemente scoperto che un PAP elevato è il singolo predittore indipendente più forte di morte specifica per il cancro alla prostata. I pazienti con un elevato PAP pretrattamento hanno avuto una sopravvivenza cancro-specifica a 12 anni del 45% contro l’82% per quelli con un PAP inferiore (Figura 4). Da notare che la coorte Dattoli era un gruppo a più alto rischio con un controllo locale particolarmente buono. Sembra che, rivedendo gli studi di cui sopra, la PAP dia i migliori risultati nei pazienti che, se falliscono, hanno maggiori probabilità di fallire a distanza.
PAP nella stadiazione
FIGURA 5
Parco di dispersione dell’antigene prostatico specifico rispetto alla fosfatasi acida prostatica
Le scansioni ossee sono diventate una parte meno di routine nella valutazione del cancro alla prostata, poiché lo screening del PSA ha portato all’individuazione della malattia allo stadio più precoce. Anche se la PAP non è utile per prevedere la malattia extracapsulare (periprostatica), sembra fornire informazioni utili per quanto riguarda l’uso delle scansioni ossee. Per i pazienti con PSA a due cifre alla diagnosi, la PAP può essere un valido strumento aggiuntivo con cui rilevare le metastasi ossee. Merrick e colleghi hanno dimostrato che la PAP può, infatti, essere un migliore discriminatore di metastasi ossee rispetto al PSA (Figura 5). Il ruolo preciso del PAP in combinazione con il PSA e le scansioni ossee deve essere chiarito. Sembra probabile che entrambi i marcatori sierici potrebbero essere utili nel guidare l’uso giudizioso delle scansioni ossee nei pazienti con caratteristiche a più alto rischio.
Il PAP è un marcatore per le sfide di oggi?
Nei rapporti passati, il PAP era più efficace come fattore prognostico nelle coorti di pazienti con una percentuale relativamente alta di fallimenti a distanza. Negli studi dell’era pre-PSA che identificavano il PAP come fattore prognostico, i pazienti presentavano una malattia più avanzata e un significativo tasso di fallimento a distanza. In una letteratura più recente, la PAP era più significativa nei pazienti a più alto rischio di fallimento sia locale che a distanza, ma che raggiungevano alti tassi di controllo locale. La PAP era meno utile nei pazienti a basso rischio che avevano poche probabilità di sviluppare la malattia a distanza (per esempio, San Francisco et al) o nei pazienti a più alto rischio con alti tassi di recidiva locale dopo la radioterapia a fasci esterni (per esempio, Zagars et al). Dati i migliori tassi di controllo locale ora raggiungibili con la radioterapia ad intensità modulata o la brachiterapia, la capacità predittiva della PAP per il fallimento a distanza dovrebbe diventare sempre più evidente.
I progressi tecnici degli ultimi 15 anni hanno portato a tassi di guarigione notevolmente elevati per il cancro alla prostata in stadio iniziale. I pazienti con livelli di PSA superiori a 20 ng/mL e/o punteggi di Gleason ≥ 8 non sono andati altrettanto bene in molte serie, ma il tasso di guarigione anche per questi pazienti a più alto rischio è stato incoraggiante, in particolare nelle coorti recenti di brachiterapia. Sembra che con il miglioramento del trattamento locale, i modelli di fallimento stiano cambiando. I fallimenti in questi pazienti tendono ad essere distanti e mostrano un comportamento biologicamente aggressivo. Così, mentre molti pazienti a più alto rischio potrebbero non aver bisogno di un trattamento adiuvante, il sottogruppo di pazienti destinati a fallire avrà una malattia sempre più aggressiva.
Nell’ambito di una terapia locale più efficace, un indicatore specifico come il PAP può essere sempre più prezioso per identificare la piccola minoranza di pazienti a più alto rischio che ospitano metastasi occulte e potrebbero beneficiare della terapia sistemica adiuvante. La specificità del PSA e dei punteggi di Gleason per la malattia micrometastatica è limitata. Al contrario, studi vecchi e nuovi suggeriscono che il PAP sembra essere particolarmente correlato alla probabilità di sviluppare la malattia sistemica. Il PAP è l’unico marcatore prognostico che non predice la recidiva locale o l’estensione extracapsulare periprostatica, ma continua a predire significativamente la recidiva globale della malattia. Sulla base della scarsa performance del PAP nel predire la recidiva locale o l’estensione, ma la sua importanza come predittore di ricaduta della malattia, sembra che il PAP serva come marcatore principalmente per le ricadute secondarie alla malattia occulta pretrattamento.
Che cosa misura il PAP?
Mentre il PAP è predittivo della propensione dei pazienti a sviluppare metastasi a distanza, è improbabile che il PAP misuri effettivamente metastasi subcliniche. Sappiamo che il PSA è più sensibile alla malattia di piccolo volume, e le metastasi occulte sono per definizione di piccolo volume. E i livelli di PAP tipicamente ritornano alla normalità dopo il trattamento locale, suggerendo che la fonte del PAP misurato proviene principalmente dal tumore primario. La PAP è un marcatore più specifico per il potenziale di un tumore che si è già diffuso microscopicamente prima del trattamento. A questo proposito, la PAP sembra essere più simile al punteggio di Gleason che al PSA.
FIGURA 6
Parco di dispersione della fosfatasi acida prostatica e del punteggio di Gleason
Gli investigatori hanno riportato solo una debole relazione tra il PSA/il punteggio di Gleason e la PAP. Zagars ha calcolato il coefficiente di correlazione tra PSA e PAP a solo 0,35. Dattoli ha trovato il coefficiente di correlazione tra il punteggio di Gleason e il PAP a solo 0,34 (Figura 6). Questo suggerisce che c’è il potenziale per raccogliere informazioni uniche da ciascuno. In particolare, ci saranno molti pazienti che sono classificati come a rischio moderato o alto da PSA e Gleason per i quali i livelli PAP possono essere in grado di stratificare più accuratamente le categorie di rischio.
Problemi in sospeso
Il nostro scopo nello scrivere questa recensione è di portare l’attenzione sul PAP come un utile marcatore. Se il test viene reintrodotto, ci sono diverse questioni che devono essere affrontate. In primo luogo, devono essere pubblicate più serie cliniche, per corroborare le poche serie con un trattamento relativamente contemporaneo.
Un secondo problema che richiede più impegno è una migliore standardizzazione e caratterizzazione di come viene misurata la PAP. Diversi metodi di quantificazione del siero sono stati segnalati per avere una certa capacità prognostica. I test immunologici, piuttosto che il test enzimatico di Roy usato nella maggior parte dei rapporti, sono stati più sensibili ma meno clinicamente specifici della tecnica di Roy. Anche la colorazione quantitativa del tessuto PAP ha dimostrato di predire significativamente la sopravvivenza. Nessuno studio ha confrontato questi metodi alternativi al metodo enzimatico in termini di decessi per cancro alla prostata o di fallimento biochimico. I meriti dei dosaggi alternativi del siero o della colorazione dei tessuti rispetto al metodo Roy per identificare i pazienti ad alto rischio di recidiva devono essere meglio chiariti. Le attuali e più sofisticate tecnologie immunologiche disponibili oggi possono anche dare una più chiara e specifica quantificazione della fosfatasi acida prostatico-specifica.
Infine, se la PAP deve essere reintrodotta nel work-up diagnostico iniziale dei pazienti con cancro alla prostata, probabilmente dovrebbe essere usata solo in pazienti che sono considerati a rischio intermedio o alto da altri criteri (PSA, Gleason score e stadio). Sulla base della nostra revisione della letteratura, PAP non sarà significativamente discernere per i pazienti a basso rischio basale di malattia metastatica occulta.
Discrezione finanziaria:Gli autori non hanno alcun interesse finanziario significativo o altre relazioni con i produttori di qualsiasi prodotto o fornitori di qualsiasi servizio menzionato in questo articolo.
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