ABSTRACT: Fosfataza acidă prostatică (PAP) a apărut ca primul marker tumoral util din punct de vedere clinic din lume în anii 1940 și 1950. Odată cu introducerea testului antigenului specific prostatic (PSA) în anii 1980, care a avut performanțe semnificativ mai bune decât PAP în ceea ce privește depistarea și monitorizarea răspunsului la tratament, PAP a căzut în dizgrație. Un număr din ce în ce mai mare de studii recente au identificat PAP ca fiind un factor prognostic semnificativ pentru pacienții cu cancer de prostată cu risc intermediar și înalt. PAP pare a fi deosebit de valoroasă în predicția eșecului la distanță la pacienții cu risc mai ridicat pentru care se obțin niveluri ridicate de control local cu un tratament local inițial agresiv. Pe măsură ce îngrijirea cancerului de prostată se concentrează din ce în ce mai mult pe identificarea minorității de pacienți care ar beneficia de o terapie sistemică agresivă, o reevaluare a contribuției potențiale a testului fosfatazei acide prostatice pare oportună.
Majoritatea cancerelor de prostată sunt detectate într-un stadiu incipient, iar majoritatea pacienților sunt vindecați prin intervenție chirurgicală sau radioterapie. Cu toate acestea, aproape 30% dintre pacienții cu boală în stadiu incipient ajung să dezvolte insuficiență biochimică, iar mulți dintre acești bărbați vor muri în cele din urmă din cauza bolii hormono-refractare. În termeni absoluți, cancerul de prostată este încă a treia cauză de mortalitate prin cancer în rândul bărbaților din Statele Unite, cu un număr estimat de 27.000 de decese în 2006. Astfel, în timp ce majoritatea bărbaților sunt vindecați prin tratament primar, un subset ar beneficia probabil de un tratament mai agresiv (adjuvant).
Opțiunile terapeutice sistemice pentru cancerul de prostată se îmbunătățesc. Dar, deoarece terapiile adjuvante implică adesea efecte secundare adverse semnificative, este important să se identifice pacienții care au cele mai mari șanse de a beneficia. Utilizarea unor niveluri mai ridicate ale antigenului specific prostatic (PSA) sau a unor scoruri Gleason mai mari ca și criterii pentru terapia adjuvantă este suboptimală în acest scop, deoarece majoritatea pacienților cu PSA sau scoruri Gleason semnificativ crescute sunt încă curabili cu o terapie locală eficientă. O serie de studii mai vechi și mai recente sugerează că fosfataza acidă prostatică (PAP) ar putea juca un rol în determinarea pacienților în stadiu incipient care sunt susceptibili de a beneficia de o terapie adjuvantă mai agresivă.
Măsurarea fosfatazei acide prostatice
Fosfatazele acide sunt un grup de cinci izoenzime tisulare omniprezente care hidrolizează esterii organici de monofosfat. Acestea sunt prezente în multe țesuturi umane, inclusiv în trombocite, plămâni, osteoclaste, eritrocite, ficat și rinichi. Cu toate acestea, fosfataza acidă specifică prostatei este de peste 100 de ori mai abundentă în prostată decât în alte tipuri de țesuturi.
Au fost dezvoltate reacții enzimatice care utilizează substraturi de fosfomonoester pentru a măsura concentrațiile de fosfatază acidă serică. Testele inițiale nu au fost capabile să diferențieze între prostata și alte surse tisulare. O varietate de tehnici au fost dezvoltate pentru a îmbunătăți sensibilitatea, cum ar fi adăugarea de L-tartrat, care a inhibat oarecum selectiv fosfataza acidă prostatică. În 1971, Roy a dezvoltat ceea ce este considerat a fi cea mai specifică pentru prostată dintre reacțiile enzimatice, utilizând fosfatul de timolftaleină.
Sesajele enzimatice au limitări tehnice recunoscute. Ele sunt instabile la temperatura camerei, necesitând congelare sau tamponare imediată. Există o variabilitate diurnă și aleatorie. Și există o sensibilitate scăzută pentru boala în stadiu incipient. Testele radioimunologice au fost dezvoltate în anii 1970 cu o sensibilitate ceva mai mare și o specificitate in vitro, dar sunt supuse unora dintre aceleași limitări ca și testele enzimatice.
O limitare semnificativă percepută a PAP ca marker al cancerului este faptul că nivelurile pot fi ridicate în mod artificial în contextul unei boli neprostatice sau al unor afecțiuni benigne ale prostatei. Boala Paget, hiperparatiroidismul, boala Gaucher, mielomul multiplu și alte afecțiuni maligne asociate cu metastaze scheletice, prostatita și infarctul prostatic pot determina creșteri ale PAP serice. Există, de asemenea, rapoarte contradictorii cu privire la masajul prostatic care duce la creșterea tranzitorie a PAP care revine la normal în 24 până la 48 de ore. Alte cercetări sugerează că examinările rectale digitale de rutină mai puțin agresive pot să nu provoace această creștere tranzitorie. Au fost identificate creșteri modeste ale PAP la o minoritate de bărbați cu hipertrofie benignă de prostată (HBP), deși acest lucru este mai frecvent în cazul testelor radioimunologice decât în cazul testelor enzimatice. În general, semnificația clinică a acestor niveluri potențial ridicate în mod artificial nu este probabil mare, dar trebuie să fie mai bine definită.
Era pre-PSA
FIGURA 1
Cronologia fosfatazei acide prostatice
În 1938, Gutman și Gutman au raportat niveluri crescute de fosfatază acidă la pacienții cu cancer de prostată metastatic. La scurt timp după aceea, Huggins și Hodges au descoperit că bărbații cu cancer de prostată tratați prin orchiectomie sau injecții de estrogen au cunoscut o regresie a bolii lor clinice, corelată cu o scădere semnificativă a nivelurilor de fosfatază acidă. Aceste constatări au stat la baza strategiilor actuale de deprivare de androgeni. Ele au stabilit, de asemenea, că fosfataza acidă este un marker tumoral pentru cancerul de prostată (figura 1).
Din anii 1950 până în anii 1980, fosfataza acidă a fost utilizată pe scară largă pentru a detecta, stadializa și monitoriza răspunsul la tratamentul cancerului de prostată, cu un oarecare succes. În 1984, Whitesel și colegii au raportat că nivelurile ridicate de PAP corespundeau cu un risc ridicat de metastaze pelviene oculte și metastaze osoase ulterioare. Aceștia au recomandat crearea unui nou stadiu clinic pentru cancerul de prostată (D0) pentru pacienții cu PAP ridicat, dar fără dovezi clinice de metastaze. Nivelurile ridicate ale PAP înainte de tratament au fost considerate o contraindicație relativă pentru intervenție chirurgicală. Anchetatorii National Prostatic Cancer Project au raportat că supraviețuirea a fost semnificativ mai scurtă pentru pacienții cu fosfatază acidă ridicată. Mai mulți cercetători au demonstrat că PAP post-tratament ar putea fi, de asemenea, utilizat pentru a monitoriza răspunsul la terapie. Deși PAP s-a dovedit moderat de utilă, cercetătorii au fost interesați de găsirea unor markeri mai sensibili care ar putea identifica pacienții într-un stadiu mai precoce, când boala era curabilă.
Antigenul prostatic specific a fost izolat pentru prima dată în plasma seminală în 1971. În anii 1980, cercetătorii de la Roswell Park Memorial Institute au demonstrat că nivelurile serice ridicate de PSA erau asociate cu HBP și cancerul de prostată. PSA a fost comparat rapid cu PAP ca biomarker pentru cancerul de prostată.
Screening cu PSA vs PAP
PAP era cunoscut de mult timp ca având o sensibilitate scăzută pentru diagnosticarea unei noi boli. Stamey a comparat PSA cu PAP și a constatat o sensibilitate de 45% pentru PAP față de 96% pentru PSA. Sensibilitatea PAP a fost deosebit de scăzută pentru pacienții cu boală în stadiu incipient (0% pentru stadiul A, 9% pentru stadiul B1). Deoarece scopul screeningului pentru cancerul de prostată este de a identifica boala tratabilă în stadiu incipient, PAP a fost pe bună dreptate abandonat ca instrument de screening.
Stadificare cu PSA vs PAP
În serii mai vechi din era pre-PSA, PAP ridicat înainte de tratament a avut o specificitate ridicată pentru boala în stadiu avansat. Cu toate acestea, sensibilitatea PAP pentru boala avansată a fost de numai 50% până la 80%, ceea ce înseamnă că nivelurile serice normale ale PAP nu au fost acceptate ca dovadă convingătoare a bolii în stadiu incipient. Comparațiile de stadializare între PAP și PSA au arătat că acesta din urmă a fost un predictor mai bun al volumului tumorii primare, al gradului de penetrare capsulară și al stadiului clinic înainte de tratament.
S-au ridicat întrebări cu privire la cât de multe informații suplimentare de stadializare a oferit PAP în afară de PSA și examenul clinic. Cercetătorii de la Johns Hopkins au raportat că doar 4,6% din 460 de pacienți evaluați pentru prostatectomie au avut un PAP ridicat. La toți pacienții cu un PAP ridicat s-a constatat că aveau o boală extracapsulară în momentul prostatectomiei. Cu toate acestea, 81% dintre pacienții cu un PAP ridicat au fost, de asemenea, identificați ca având o răspândire extracapsulară fie printr-un PSA mai mare de 100 ng/mL, fie printr-o extensie extracapsulară neechivocă prin examinare rectală digitală. Prin urmare, PAP a furnizat informații unice pentru doar 0,9% dintre cei 460 de pacienți.
În 1987, Stamey și colab. au demonstrat avantajele PSA față de PAP pentru evaluarea și monitorizarea pacienților cu cancer de prostată nou diagnosticați. În 1984, la 62% dintre bărbații cărora li s-a lucrat pentru cancer de prostată li s-a prelevat un nivel seric al PAP față de 5% cărora li s-a testat PSA. În 1990, la numai 3 ani după articolul lui Stamey, numărul bărbaților la care PAP a fost inclus în evaluarea inițială a scăzut la 47%, în timp ce PSA a fost verificat la 66%. Până la mijlocul anilor 1990, s-a declarat că PAP seric nu are „niciun rol practic în stadializarea clinică a cancerului de prostată nou diagnosticat.”
Monitorizarea recidivei bolii
PAP este, de asemenea, în mod clar inferior PSA în identificarea persistenței subclinice a bolii după prostatectomie sau radioterapie. După prostatectomie, nivelurile de PSA scad aproape întotdeauna la niveluri nedetectabile în absența bolii reziduale. PAP, pe de altă parte, rămâne frecvent în intervalul detectabil după prostatectomie, din cauza altor surse de țesut. Ca urmare, PAP nu este un marker sensibil pentru boala reziduală, subclinică.
Recidiva clinică este aproape întotdeauna precedată de o creștere a PSA. PAP, pe de altă parte, rămâne frecvent în intervalul normal, chiar și în prezența unor metastaze evidente din punct de vedere clinic. Oesterling și colegii săi au raportat că 100% dintre pacienții cu recidivă evidentă din punct de vedere clinic au avut niveluri crescute de PSA, în timp ce doar 50% au avut un PAP ridicat. Investigatorii de la National Prostatic Cancer Project au raportat că aproape un sfert dintre pacienții cu boală metastatică evidentă din punct de vedere clinic aveau PAP normal.
Demisia PAP
Căderea în dizgrație a PAP s-a datorat în primul rând sensibilității sale scăzute pentru screening sau ca indicator al bolii persistente. În procesul de înlocuire a PSA ca instrument de screening și monitorizare, puterea PAP ca marker prognostic a fost trecută cu vederea. Nomogramele predictive și modelele de clasificare a riscului publicate recent îl ignoră. Dar PAP s-ar putea totuși să se dovedească a fi un instrument valoros din punct de vedere clinic.
Predicând controlul biochimic
FIGURA 2
Libertatea față de eșecul biochimicFIGURA 3
Libertatea față de eșecul biochimic după radioterapie
În contrast cu inferioritatea PAP în funcțiile de stadializare și monitorizare post-tratament, un PAP ridicat înainte de tratament a fost identificat în mod constant ca un factor prognostic semnificativ. În era PSA, cercetătorii de la Walter Reed au studiat 295 de pacienți cu prostatectomie cu risc crescut. Cei cu un PAP ridicat înainte de prostatectomie au avut o supraviețuire fără boală biochimică la 4 ani de doar 39% față de 79% pentru pacienții cu un PAP normal. Pacienții cu PAP ridicat au avut o supraviețuire fără boală semnificativ mai mică la toate nivelurile de PSA. Cercetătorii de la Johns Hopkins au analizat 1.600 de pacienți și au identificat, de asemenea, PAP înainte de tratament ca fiind un factor prognostic independent, cu un raport de risc pentru eșec biochimic similar cu cel al PSA. Singura serie chirurgicală recentă care nu a identificat PAP ca factor de predicție a recidivei cancerului a fost cea de la Beth Israel Deaconess (figura 2). Cu toate acestea, constatarea lor negativă a fost într-o populație omogenă cu risc scăzut de 180 de pacienți cu foarte puține recidive.
Similar cu seria chirurgicală, Dattoli și colegii au raportat în 2003 că PAP înainte de tratament a fost un predictor mai puternic al eșecului biochimic decât PSA sau scorul Gleason după brahiterapia cu paladiu (Pd)-103 la 161 de pacienți cu risc mai ridicat. PAP a fost deosebit de util în stratificarea nivelului de risc al pacienților cu PSA între 4 și 20 ng/mL. Urmărirea pe termen lung a acestei cohorte, publicată recent, confirmă constatările inițiale (figura 3).
Predicția recidivei clinice și a decesului prin cancer de prostată
Majoritatea pacienților cu cancer de prostată, indiferent de terapie, mor din alte cauze. Având în vedere preocuparea pentru tratamentul excesiv al pacienților în stadiu incipient, se pune din ce în ce mai mult accent pe identificarea riscului pe termen lung de recidivă clinică și de deces specific cancerului de prostată. Fowler a evaluat 138 de veterani tratați chirurgical între 1980 și 1991 și a constatat că PAP a fost un predictor semnificativ al eșecului biochimic și al recidivei clinice. Într-o analiză din 1993 a 874 de pacienți tratați la M.D. Anderson, s-a constatat că PAP este un predictor independent al recidivei clinice și al metastazelor la distanță.
Un studiu mai recent al unui grup de 938 de bărbați tratați numai cu radiații la M.D. Anderson a constatat că PAP este predictivă pentru supraviețuirea biochimică fără boală în analiza univariată, dar nu și multivariată. În mod interesant, în studiul mai recent (spre deosebire de seria anterioară de la M.D. Anderson), recidiva locală – și nu boala metastatică – a fost cauza dominantă de eșec. Cu toate acestea, chiar și în acel studiu, pacienții cu un nivel ridicat al PAP au rămas la un risc mult mai mare de a dezvolta o boală metastatică (38%) decât pacienții cu niveluri înalte-normale (14%) sau scăzute (3%) ale PAP. O analiză a supraviețuirii pe termen lung în patru studii ale Radiation Therapy Oncology Group a arătat că o PAP ridicată a fost asociată în mod semnificativ cu o scădere a supraviețuirii specifice bolii și a supraviețuirii globale.
FIGURA 4
Supraviețuirea specifică a cancerului de prostată
Dattoli și colegii săi au descoperit recent că o PAP ridicată este cel mai puternic factor predictiv independent al decesului specific cancerului de prostată. Pacienții cu un PAP ridicat înainte de tratament au avut o supraviețuire specifică cancerului la 12 ani de 45% față de 82% pentru cei cu un PAP mai mic (figura 4). De remarcat, cohorta Dattoli a fost un grup cu risc mai ridicat, cu un control local deosebit de bun. Se pare că, în urma analizei studiilor de mai sus, PAP funcționează cel mai bine la pacienții care, dacă eșuează, este cel mai probabil să eșueze la distanță.
PAP în stadializare
FIGURA 5
Graficul de dispersie al antigenului prostatic specific vs. fosfataza acidă prostatică
Scanarea osoasă a devenit o parte mai puțin obișnuită a evaluării cancerului de prostată, deoarece screeningul PSA a dus la detectarea bolii în stadii mai precoce. Deși PAP nu este util pentru a prezice boala extracapsulară (periprostatică), pare să ofere informații utile în ceea ce privește utilizarea scanărilor osoase. Pentru pacienții cu PSA de două cifre la momentul diagnosticului, PAP poate fi un instrument adjuvant valoros cu care să se detecteze metastazele osoase. Merrick și colegii au arătat că PAP poate fi, de fapt, un discriminator mai bun al metastazelor osoase decât PSA (Figura 5). Rolul precis al PAP împreună cu PSA și scanările osoase trebuie să fie clarificat. Pare probabil că ambii markeri serici ar putea fi utili pentru a ghida utilizarea judicioasă a scanărilor osoase la pacienții cu caracteristici de risc mai ridicat.
Este PAP un marker pentru provocările actuale?
În rapoartele anterioare, PAP a fost cel mai eficient ca factor de prognostic în cohortele de pacienți cu o proporție relativ mare de eșecuri la distanță. În studiile din era pre-PSA care au identificat PAP ca factor de prognostic, pacienții prezentau o boală mai avansată și o rată semnificativă de eșecuri la distanță. În literatura de specialitate mai recentă, PAP a fost cel mai semnificativ la pacienții cu risc mai mare de eșec local și la distanță, dar care au obținut rate ridicate de control local. PAP a fost mai puțin utilă la pacienții cu risc scăzut care au avut o probabilitate mică de a dezvolta o boală la distanță (de exemplu, San Francisco et al) sau la pacienții cu risc mai ridicat, cu rate ridicate de recidivă locală după radioterapia cu fascicule externe (de exemplu, Zagars et al). Având în vedere ratele îmbunătățite de control local care pot fi atinse în prezent cu radioterapie cu intensitate modulată sau brahiterapie, capacitatea de predicție a PAP pentru eșecul la distanță ar trebui să devină din ce în ce mai evidentă.
Progresele tehnice din ultimii 15 ani au condus la rate de vindecare remarcabil de ridicate pentru cancerul de prostată în stadiu incipient. Pacienții cu niveluri de PSA de peste 20 ng/mL și/sau scoruri Gleason ≥ 8 nu s-au descurcat la fel de bine în multe serii, dar rata de vindecare chiar și pentru acești pacienți cu risc mai ridicat a fost încurajator de mare, în special în cohortele recente de brahiterapie. Se pare că, odată cu îmbunătățirea tratamentului local, modelele de eșec se schimbă. Eșecurile la acești pacienți tind să fie la distanță și prezintă un comportament agresiv din punct de vedere biologic. Astfel, deși este posibil ca mulți pacienți cu risc mai ridicat să nu aibă nevoie de tratament adjuvant, subgrupul de pacienți care sunt destinați eșecului vor avea o boală din ce în ce mai agresivă.
În contextul unei terapii locale mai eficiente, un indicator specific precum PAP poate fi din ce în ce mai valoros în identificarea micii minorități de pacienți cu risc ridicat care adăpostesc metastaze ascunse și care ar putea beneficia de terapie sistemică adjuvantă. Specificitatea scorurilor PSA și Gleason pentru boala micrometastatică este limitată. În schimb, studiile vechi și noi sugerează că PAP pare să fie deosebit de corelat cu probabilitatea de a dezvolta boală sistemică. PAP este singurul marker de prognostic care nu prezice recidiva locală sau extensia extracapsulară periprostatică, dar continuă să prezică în mod semnificativ recidiva globală a bolii. Pe baza performanței slabe a PAP în ceea ce privește predicția recidivei locale sau a extinderii locale, dar a semnificației sale ca predictor al recidivei bolii, se pare că PAP servește ca marker în primul rând pentru recidivele secundare bolii oculte dinaintea tratamentului.
Ce măsoară PAP?
În timp ce PAP este predictiv pentru tendința pacienților de a dezvolta metastaze la distanță, este puțin probabil ca PAP să măsoare de fapt metastazele subclinice. Știm că PSA este mai sensibil la boala de volum mic, iar metastazele oculte sunt prin definiție de volum mic. Iar nivelurile de PAP revin de obicei la normal după tratamentul local, ceea ce sugerează că sursa PAP măsurat provine în principal din tumora primară. PAP este un marker mai specific pentru potențialul unei tumori de a se fi răspândit deja la nivel microscopic înainte de tratament. În această privință, PAP pare a fi mai apropiat de scorul Gleason decât de PSA.
FIGURA 6
Diagrama de dispersie a fosfatazei acide prostatice și a scorului Gleason
Investigatorii au raportat doar o relație slabă între scorul PSA/Gleason și PAP. Zagars a calculat coeficientul de corelație între PSA și PAP ca fiind de numai 0,35. Dattoli a constatat că coeficientul de corelație între scorul Gleason și PAP este de numai 0,34 (figura 6). Acest lucru sugerează că există potențialul de a obține informații unice din fiecare. În special, vor exista mulți pacienți care sunt clasificați ca fiind cu risc moderat sau ridicat de către PSA și Gleason pentru care nivelurile PAP ar putea fi capabile să stratifice mai precis categoriile de risc.
Probleme nerezolvate
Scopul nostru în redactarea acestei analize este de a atrage atenția asupra PAP ca marker util. În cazul în care testul este reintrodus, există mai multe aspecte care trebuie abordate. În primul rând, trebuie publicate mai multe serii clinice, pentru a corobora cele câteva serii cu tratament relativ contemporan.
Un al doilea aspect care necesită mai mult efort este o mai bună standardizare și caracterizare a modului în care se măsoară PAP. Mai multe metode de cuantificare serică au fost raportate ca având o anumită capacitate prognostică. Testele imunologice, mai degrabă decât testul enzimatic Roy utilizat în majoritatea rapoartelor, au fost mai sensibile, dar mai puțin specifice din punct de vedere clinic decât tehnica Roy. S-a demonstrat, de asemenea, că colorarea cantitativă a țesutului PAP prezice în mod semnificativ supraviețuirea. Niciun studiu nu a comparat aceste metode alternative cu metoda enzimatică în ceea ce privește decesele prin cancer de prostată sau eșecul biochimic. Meritele testelor serice alternative sau ale colorației tisulare în raport cu metoda Roy pentru identificarea pacienților cu risc ridicat de recidivă a bolii trebuie să fie mai bine stabilite. Tehnologiile imunologice actuale, mai sofisticate, disponibile în prezent, pot oferi, de asemenea, o cuantificare mai clară și mai specifică a fosfatazei acide specifice prostatei.
În cele din urmă, dacă PAP va fi reintrodusă în bilanțul inițial de diagnosticare a pacienților cu cancer de prostată, probabil că ar trebui să fie utilizată numai la pacienții care sunt considerați cu risc intermediar sau ridicat în funcție de alte criterii (PSA, scorul Gleason și stadiul). Pe baza analizei noastre a literaturii de specialitate, PAP nu va avea un discernământ semnificativ pentru pacienții cu un risc inițial scăzut de boală metastatică ascunsă.
Divulgare financiară: Autorii nu au niciun interes financiar semnificativ sau altă relație cu producătorii de produse sau furnizorii de servicii menționate în acest articol.
2. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al: Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 56:106-130, 2006.
3. Pienta KJ, Smith DC: Progrese în chimioterapia cancerului de prostată: Începe o nouă eră. CA Cancer J Clin 55:300-318, 2005.
4. Copp H, Bissonette EA, Theodorescu D: Rezultatele controlului tumoral la pacienții tratați cu terapie trimodală pentru cancerul de prostată local avansat. Urologie 65:1146-1151, 2005.
5. Stock RG, Ho A, Cesaretti JA, et al: Schimbarea modelelor de eșec pentru pacienții cu cancer de prostată cu risc ridicat prin optimizarea controlului local. Int J Radiat Oncol Biol Phys 66:389-394, 2006.
6. Romas NA: Fosfataza acidă prostatică: Concepte actuale. Semin Urol 1:177-185, 1983.
7. Foti AG, Herschman H, Cooper JF: Compararea fosfatazei acide prostatice umane prin măsurarea activității enzimatice și prin radioimunodozare. Clin Chem 23:95-99, 1977.
8. Heller JE: Fosfataza acidă prostatică: Starea sa clinică actuală. J Urol 137:1091-1103, 1987.
9. Roy AV, Brower ME, Hayden JE: Sodium thymolphthalein monophosphate: Un nou substrat de fosfatază acidă cu o mai mare specificitate pentru enzima prostatică în ser. Clin Chem 17:1093-1102, 1971.
10. Lowe FC, Trauzzi SJ: Fosfataza acidă prostatică în 1993. Utilitatea sa clinică limitată. Urol Clin North Am 20:589-595, 1993.
11. Gutman AB: Dezvoltarea testului fosfatazei acide pentru carcinomul prostatic: A șasea conferință memorială Ferdinand C. Valentine. Bull N Y Acad Med 44:63-76, 1968.
12. Stamey TA, Yang N, Yang N, Hay AR, et al: Antigenul specific prostatic ca marker seric pentru adenocarcinomul de prostată. N Engl J Med317:909-916, 1987.
13. Foti AG, Cooper JF, Cooper JF, Herschman H, et al: Detectarea cancerului de prostată prin radioimunodozarea în fază solidă a fosfatazei acide prostatice serice. N Engl J Med 297:1357-1361, 1977.
14. Gutman AB, Gutman EB: O fosfatază „acidă” care apare în serul pacienților cu carcinom metastazant al prostatei. J Clin Invest 17:473-478, 1938.
15. Huggins C, Hodges CV: Studii privind cancerul de prostată. I. Efectul castrării, al injecției de estrogeni și androgeni asupra fosfatazelor serice în carcinomul metastatic al prostatei. Cancer Res 1:293-297, 1941.
16. Whitesel JA, Donohue RE, Mani JH, et al: Fosfataza acidă: Influența sa asupra managementului carcinomului de prostată. J Urol 131:70-72, 1984.
17. Johnson DE, Prout GR, Scott WW, et al: Semnificația clinică a nivelului fosfatazei acide serice în carcinomul prostatic avansat. Urologie 8:123-126, 1976.
18. Paulson DF, Berry WR, Berry WR, Cox EB, și colab.: Tratamentul carcinomului metastatic al prostatei fără răspuns endocrinologic metastatic cu chimioterapie multiagent: Indicatori de răspuns la terapie. J Natl Cancer Inst 63:615-622, 1979.
19. Vihko P, Kontturi M, Lukkarinen O, et al: Fosfataza acidă prostatică imunoreactivă în cancerul de prostată: Diagnosticul și urmărirea pacienților. J Urol 133:979-982, 1985.
20. Reif AE, Schlesinger RM, Fish CA, et al: Izozimele fosfatazei acide în cancerul de prostată. Cancer 31:689-699, 1973.
21. Stamey TA, Kabalin JN, McNeal JE, et al: Antigenul specific prostatic în diagnosticul și tratamentul adenocarcinomului de prostată. II. Pacienți tratați prin prostatectomie radicală. J Urol 141:1076-1083, 1989.
22. Burnett AL, Chan DW, Brendler CB, et al: Valoarea fosfatazei acide enzimatice serice în stadializarea cancerului de prostată localizat. J Urol 148:1832-1834, 1992.
23. Jones GW, Mettlin C, Murphy GP, et al: Modele de îngrijire pentru carcinomul de prostată: Rezultatele unui sondaj național din 1984 și 1990. J Am Coll Surg 180:545-554, 1995.
24. O’Dowd GJ, Veltri RW, Orozco R, et al: Actualizare privind evaluarea adecvată a stadializării pentru cancerul de prostată nou diagnosticat. J Urol 158:687-698, 1997.
25. Oesterling JE: Antigenul specific al prostatei: O evaluare critică a celui mai util marker tumoral pentru adenocarcinomul de prostată. J Urol 145:907-923, 1991.
26. Cooperberg MR, Pasta DJ, Elkin EP, et al.: The University of California, San Francisco cancer of the prostate risk assessment score: Un predictor preoperator simplu și fiabil al recidivei bolii după prostatectomia radicală. J Urol 173:1938-1942, 2005.
27. Freedland SJ, Terris MK, Csathy GS, et al.: Model preoperator pentru predicția recurenței antigenului specific prostatic după prostatectomia radicală folosind procentul de țesut biopsie cu cancer, gradul de gleason al biopsiei și antigenul specific prostatic seric. J Urol 171:2215-2220, 2004.
28. Nelson CP, Rubin MA, Rubin MA, Strawderman M, et al: Parametrii preoperatori pentru predicția recurenței precoce a cancerului de prostată după prostatectomia radicală. Urologie 59:740-746, 2002.
29. Stephenson AJ, Scardino PT, Eastham JA, et al: Nomogramă preoperatorie de predicție a probabilității de recidivă a cancerului de prostată la 10 ani după prostatectomia radicală. J Natl Cancer Inst 98:715-717, 2006.
30. Berry WR, Laszlo J, Cox E, et al: Factori de prognostic în carcinomul de prostată metastatic și neresponsiv din punct de vedere hormonal. Cancer 44:763-775, 1979.
31. Ganem EJ: Semnificația prognostică a unui nivel ridicat al fosfatazei acide serice în carcinomul prostatic avansat. J Urol 76:179-181, 1956.
32. Moul JW, Connelly RR, Perahia B, et al: Valoarea contemporană a fosfatazei acide prostatice de pretratament pentru a prezice stadiul patologic și recidiva în cazurile de prostatectomie radicală. J Urol 159:935-940, 1998.
33. Han M, Piantadosi S, Zahurak ML, et al: Nivelul fosfatazei acide serice și recidiva biochimică după prostatectomia radicală pentru bărbații cu cancer de prostată localizat clinic. Urologie 57:707-711, 2001.
34. San Francisco IF, Olumi AF, Yoon JH, et al.: Fosfataza acidă serică preoperatorie și fosfataza alcalină nu sunt predictori ai stadiului patologic și ai eșecului antigenului specific prostatic după prostatectomia radicală. BJU Int 92:924-928, 2003.
35. Dattoli M, Wallner K, True L, et al.: Rezultate pe termen lung după tratamentul cu radioterapie cu fascicule externe și paladiu 103 pentru pacienții cu carcinom de prostată cu risc crescut: Influența fosfatazei acide prostatice. Cancer 97:979-983, 2003.
36. Dattoli M, Wallner K, True L, et al.: Controlul pe termen lung al cancerului de prostată cu ajutorul brahiterapiei cu paladiu-103 și al radioterapiei cu fascicule externe la pacienții cu o probabilitate ridicată de extindere extracapsulară a cancerului. Urologie 69:334-337, 2007.
37. Fowler JE Jr, Braswell NT, Pandey P, et al: Experiența cu prostatectomie radicală și radioterapie pentru cancerul de prostată localizat la un centru medical Veterans Affairs. J Urol 153:1026-1031, 1995.
38. Zagars GK, von Eschenbach AC, Ayala AG: Factori de prognostic în cancerul de prostată. Analiza a 874 de pacienți tratați cu radioterapie. Cancer 72:1709-1725, 1993.
39. Zagars GK, Pollack A, von Eschenbach AC: Factori de prognostic pentru carcinomul de prostată localizat clinic: Analiza a 938 de pacienți iradiați în era antigenului specific prostatic. Cancer 79:1370-1380, 1997.
40. Roach M 3rd, Lu J, Lu J, Pilepich MV, et al: Supraviețuirea pe termen lung după radioterapie singură: Studiile privind cancerul de prostată ale Radiation Therapy Oncology Group. J Urol 161:864-868, 1999.
41. Wallner K, Merrick G, Merrick G, Blasco J, et al: Prostate Brachytherapy Made Complicated, 3rd ed. Seattle, SmartMedicine Press, 2007.
42. Oesterling JE, Martin SK, Bergstralh EJ, et al: Utilizarea antigenului specific prostatic în stadializarea pacienților cu cancer de prostată nou diagnosticat. JAMA 269:57-60, 1993.
43. Merrick GS, Butler WM, Wallner K, et al: Fosfataza acidă prostatică enzimatică în stadializarea clinică a pacienților diagnosticați cu cancer de prostată. W V Med J 101:116-119, 2005.
44. Kupelian PA, Buchsbaum JC, Elshaikh MA, et al: Îmbunătățirea supraviețuirii fără recidivă de-a lungul erei PSA la pacienții cu cancer de prostată localizat tratați cu radioterapie definitivă: Anul de tratament un predictor independent al rezultatului. Int J Radiat Oncol Biol Phys 57:629-634, 2003.
45. Han M, Partin AW, Piantadosi S, et al.: Supraviețuirea fără recidivă biochimică specifică epocii după prostatectomia radicală pentru cancerul de prostată localizat clinic. J Urol 166:416-419, 2001.
46. Shih WJ, Gross K, Mitchell B, et al: Adenocarcinomul de prostată folosind scorurile Gleason se corelează cu antigenul specific prostatic și măsurătorile fosfatazei acide prostatice. J Natl Med Assoc 84:1049-1050, 1992.
47. Zagars GK, Pollack A, Kavadi VS, et al: Antigenul specific prostatic și radioterapia pentru cancerul de prostată localizat clinic. Int J Radiat Oncol Biol Phys 32:293-306, 1995.
48. Dattoli M, Wallner K, True L, et al: Rolul prognostic al fosfatazei acide prostatice serice pentru radioterapia pe bază de 103Pd pentru carcinomul prostatic. Int J Radiat Oncol Biol Phys 45:853-856, 1999.
49. Griffiths JC: Fosfataza acidă prostatică specifică: Reevaluarea radioimunodozării în diagnosticarea bolii prostatice. Clin Chem 26:433-436, 1980.
50. Zhou R, Sause WT, Hammond EH, et al: Corelarea supraviețuirii cu colorarea cantitativă a țesutului de fosfatază acidă specifică prostatică la pacienții cu carcinom de prostată prin utilizarea analizei imaginii microscopice: Un raport preliminar al studiilor corelative privind protocoalele RTOG 75-06, 77-06 și 83-07. Int J Radiat Oncol Biol Phys 33:823-829, 1995.
51. Fang LC, Dattoli M, Wallner K, et al: Fosfataza acidă prostatică prezice supraviețuirea specifică cancerului după brahiterapia cu paladiu-103 pentru cancerul de prostată. Brachytherapy 6:79-80, 2007.
.