Forskningsintressen
Könslig utveckling är den process som bestämmer om ett embryo kommer att bli manligt eller kvinnligt. Könsbestämning och den resulterande könsdifferentieringen är grundläggande aspekter av normal utveckling, och de formar i grunden anatomin, fysiologin och beteendet hos nästan alla djurarter. Störningar i den sexuella differentieringen är dessutom bland de vanligaste medfödda syndromen och har ofta allvarliga medicinska och sociala konsekvenser. Forskningen i Zarkowers laboratorium syftar till att avslöja de molekylära och genetiska mekanismer som ligger till grund för den sexuella utvecklingen. För att uppnå detta mål studerar vi sexuell utveckling i musen, där kraftfulla genetiska, genomiska och molekylära metoder är möjliga och där mycket av biologin liknar människans. Vårt arbete är till stor del inriktat på en familj av gener som vi upptäckt och som är allmänt bevarade i den sexuella utvecklingen. En av dessa, DMRT1, kartläggs till en kort region på människans kromosom 9 som krävs för manlig utveckling. Vi gjorde en mus ”knockout” av Dmrt1 och fann att den orsakar testikeldefekter som liknar dem hos människor med deletioner av kromosom 9. Mycket tyder på att Dmrt1 och dess nära homologer är inblandade i könsbestämning hos ryggradsdjur, hos fåglar, reptiler, fiskar och amfibier. Nyligen upptäckte vi att den sexuella identiteten hos cellerna i gonaden måste upprätthållas aktivt även i vuxen ålder, och att om detta upprätthållande störs kan det leda till att cellerna ”byter” kön genom en process av omprogrammering av cellförekomsten, eller transdifferentiering. För att bättre förstå hur gonadcellernas öde styrs använder vi oss av genomiska metoder, inklusive ChIP-seq, Hi-ChIP och uttrycksprofilering, i kombination med villkorlig genmålsättning och strukturbiologi. Detta arbete pågår fortfarande, men har redan gett viktiga insikter i upprätthållande och omprogrammering av cellfate, testikulär könscellscancer, reglering av meiosen och könsstamceller.
Utvalda publikationer: PubMed Search
Weinberg P, Berkseth M, Zarkower D, Hobert O. (2018) Sexually Dimorphic unc-6/Netrin Expression Controls Sex-Specific Maintenance of Synaptic Connectivity. Current Biology 28:623-629
Nakagawa T, Zhang T*, Kushi R, Nakano S, Endo T, Nakagawa M, Yanagihara N, Zarkower D., Nakayama K. (2017) Regulation of mitosis-meiosis transition by the ubiquitin ligase β-TrCP in male germ cells. Development 144(22):4137-4147.
Zhang T, Oatley J, Bardwell VJ och Zarkower D. (2016) DMRT1 Is Required for Mouse Spermatogonial Stem Cell Maintenance and Replenishment. PLoS Genet. 12(9):e1006293.
Murphy, M.W., Lee, J.K., Rojo, S., Gearhart, M.D., Kurahashi, K., Banerjee, S., Loeuille, G.-A., Bashamboo, A., McElreavey, K., Zarkower, D., Aihara, H., and Bardwell, V.J. (2015) An ancient protein-DNA interaction underlying metazoan sex determination. Nature Structural and Molecular Biology 22:442-451.
Gamble, T., Coryell, J., Ezaz, T., Lynch, J., Scantlebury, D.P., and Zarkower, D. (2015) Restriction site-associated DNA sequencing (RAD-seq) reveals an extraordinary number of transitions among gecko sex-determining systems. Molecular Biology of Evolution, 32:1296-1309.
Lindeman, R.E., Gearhart, M.D., Minkina, A., Bardwell, V.J., and Zarkower, D. (2015) Sexual cell fate reprogramming in the ovary by DMRT1. Current Biology 16:764-771.
Zhang, T., Murphy, M.W., Gearhart., M.D., Bardwell, V.J. och Zarkower, D. (2014) Däggdjurens Doublesex-homolog DMRT6 koordinerar övergången mellan mitotiska och meiotiska utvecklingsprogram under spermatogenesen. Development 141:3662-3671.
Minkina A, Matson CK, Lindeman RE, Ghyselinck NB, Bardwell VJ, Zarkower D. DMRT1 skyddar manliga gonadceller från retinoidberoende sexuell transdifferentiering. Utvecklingscell. 2014 Jun 9;29(5):511-20.
Matson CK, Murphy MW, Sarver AL, Griswold MD, Bardwell VJ, Zarkower D. DMRT1 förhindrar kvinnlig omprogrammering i postnatal däggdjurs testikel. Nature. 2011 Jul 20;476(7358):101-4.
Raymond, C.S., C. Shamu, M.M. Shen, K. Seifert, B. Hirsch, J.Hodgkin och D. Zarkower (1998). Bevis för evolutionärt bevarande av könsbestämmande gener. Nature 391:691-695.
Uppdaterad: 09/24/2019