Una rassegna di agenti di guerra chimica e opzioni di trattamento

Gli agenti di guerra chimica (CWA) sono definiti come “qualsiasi sostanza chimica tossica o il suo precursore che può causare morte, lesioni, incapacità temporanea o irritazione sensoriale attraverso la sua azione chimica. “1

Gli CWA includono cinque categorie principali: agenti nervini, asfissianti, agenti vescicanti, agenti chimici industriali tossici e agenti ematici. Gli agenti inabilitanti non letali sono a volte inclusi in questa categoria; questi agenti chimici non saranno inclusi in questa revisione.2

In questo articolo, discuteremo una breve storia dei CWA e l’importanza critica dei dispositivi di protezione personale e della decontaminazione. Inoltre, esamineremo le principali categorie di CWA, i sintomi clinici dell’esposizione e i recenti aggiornamenti nel trattamento.

Il personale di emergenza turco trasporta una vittima di presunti attacchi con armi chimiche in Siria. AP Photo

Storia dell’uso

Gli storici citano uno dei primi usi mirati e dedicati delle CWA in guerra nella prima guerra mondiale. L’esercito francese usava gas lacrimogeni e composti a base di acetone per il controllo della folla; il gas cloro fu messo in capsule e rilasciato nella battaglia di Ypres nel 1915, e fu usato come arma alternativa dopo che l’esercito tedesco esaurì i materiali per le armi esplosive e cominciò a studiare e usare le CWA.3

In seguito, altri agenti come il fosgene e il cianuro furono considerati per uso militare, perché queste sostanze chimiche avevano effetti polmonari più tossici.3

Gli agenti nervini sviluppati negli anni ’30 e ’40 furono accumulati durante la guerra fredda. Più recentemente, gli agenti nervini sono stati utilizzati nella guerra Iran-Iraq negli anni ’80, negli attacchi terroristici giapponesi del culto Aum Shinrikyo nel 1995 e negli attacchi in Siria nel 2017.

La creazione del divieto delle armi chimiche nel 1997 da parte dell’Organizzazione per la proibizione delle armi chimiche ha soffocato lo sviluppo, l’uso e lo stoccaggio di questi materiali per uso militare in 148 nazioni.3,4

Protezione & Decontaminazione

Il trattamento efficace di tutti i pazienti esposti ai CWA richiede l’uso di adeguati dispositivi di protezione individuale (DPI) e una tempestiva decontaminazione del paziente da parte dei primi soccorritori. I DPI possono variare a seconda dell’esposizione.

Dato il potenziale di vaporizzazione di molti agenti chimici, si raccomanda che i primi soccorritori proteggano la loro pelle e le loro vie respiratorie mentre forniscono la valutazione iniziale utilizzando respiratori a pieno facciale, dispositivi di respirazione auto-chiusi e tute complete che non siano penetrabili da materiali liquidi o aerosolizzati.5 Sebbene molte ambulanze portino DPI per proteggere la pelle, poche portano respiratori integrali.

La decontaminazione precoce da parte dei primi soccorritori con DPI appropriati è essenziale nella cura dei pazienti e del personale di emergenza con esposizione chimica.

I pazienti dovrebbero essere decontaminati prima di essere messi in ambulanza e prima dell’arrivo in una struttura sanitaria per minimizzare l’esposizione e i rischi per gli operatori sanitari.

La decontaminazione iniziale include la rimozione di tutti gli articoli di abbigliamento e la conservazione in contenitori sigillati per diminuire l’esposizione persistente e l’aerosolizzazione della sostanza chimica.

Inoltre, tutti i pazienti dovrebbero essere lavati accuratamente con acqua e candeggina diluita. Le stazioni di lavaggio degli occhi dovrebbero essere usate per un’ampia irrigazione degli occhi per rimuovere l’esposizione.

Gli agenti di detossificazione possono essere considerati nell’assistenza alla decontaminazione delle armi chimiche. Per esempio, la soluzione di ipoclorito può essere aggiunta per decontaminare dall’esposizione all’iprite.6

Mantenuti dai militari, i kit di decontaminazione cutanea M291 e la lozione di decontaminazione cutanea reattiva (RSDL) sono disponibili anche durante le esposizioni; studi hanno dimostrato una decontaminazione superiore con RSDL in modelli animali esposti al soman, un agente chimico.7,8

Agenti nervini

Gli agenti nervini comprendono due categorie primarie di agenti chimici: G-agenti e V-agenti. Sviluppati per primi, gli agenti G sono sarin, ciclosarina, tabun e soman. Gli agenti V includono: VE, VG, VM, VR e VX.

Gli agenti nervini hanno una struttura chimica simile agli organofosfati che permette loro di legare covalentemente l’acetilcolinesterasi per disattivare l’enzima.4,9

Il meccanismo d’azione primario degli agenti nervini è il blocco dell’acetilcolinesterasi alla giunzione neuromuscolare dei recettori muscarinici e nicotinici. L’acetilcolinesterasi è il principale enzima di degradazione dell’acetilcolina.

Il risultato del blocco degli agenti nervini è una maggiore disponibilità di acetilcolina alla giunzione neuromuscolare. Gli agenti nervini possono anche avere effetti sui recettori del glutammato ed effetti neurotossici diretti.4

I sintomi clinici dell’avvelenamento da agenti nervini sono un risultato diretto della stimolazione nervosa muscarinica e nicotinica. La stimolazione del nervo muscarinico porta ai sintomi clinici comunemente noti come SLUDGE:

• Salivazione;
• Lacrimazione;
• Urinazione;
• Diarrea;
• Distress gastrointestinale; e
• Emesi.

Sono anche comuni le pupille miotiche.

Più importante, gli agenti nervini causano i sintomi clinici più pericolosi per la vita:
bradicardia, broncospasmo e broncorrea.

La stimolazione nervosa nicotinica porta ai sintomi clinici di spasmi/fascicolazioni muscolari, debolezza, paralisi flaccida e tachicardia. Le convulsioni sono comuni nei pazienti che sono stati esposti ad agenti nervini.

C’è un’alta mortalità associata all’esposizione a gas nervini, che si verifica principalmente per insufficienza respiratoria secondaria a broncospasmo e broncorrea, o per stato epilettico.

Gli agenti nervini mostrano anche periodi di latenza clinica. La latenza dipende dalla via di esposizione. Le esposizioni per inalazione hanno generalmente una comparsa dei sintomi quasi immediata. Tuttavia, l’esposizione cutanea può avere un periodo di latenza di minuti/ore fino alla manifestazione dei sintomi.

La farmacologia degli agenti nervini è fondamentale per comprendere le opzioni di trattamento. Gli agenti nervini fosfoilano l’acetilcolinesterasi per inattivare l’enzima. Il complesso acetilcolinesterasi-agente nervino subirà un processo chiamato invecchiamento, in cui l’agente nervino si lega permanentemente all’enzima, rendendo l’acetilcolinesterasi completamente inattiva. Il tempo di invecchiamento dipende dall’agente nervino: Il Soman ha uno dei tempi di invecchiamento più veloci di 1-2 minuti, mentre il tempo di invecchiamento del VX è di 30 ore.4,9

Trattamento

Non esiste un singolo antidoto all’avvelenamento da agente nervino. Il trattamento per l’avvelenamento da agente nervino è una terapia multimodale con tre componenti principali: 1) atropina; 2) una benzodiazepina; e 3) un ossima.

L’atropina è un antagonista competitivo del recettore dell’acetilcolina che produce effetti anticolinergici. Aiuta a trattare i sintomi clinici associati all’avvelenamento da agente nervino ma non ha alcun effetto diretto sull’agente nervino. Gli operatori sanitari devono somministrare 2 mg di atropina ogni 5-10 minuti per via endovenosa; le dosi possono essere raddoppiate se non c’è miglioramento dei sintomi clinici.

Si può anche iniziare un’infusione di atropina che deve essere titolata in base agli effetti respiratori (es, secrezioni respiratorie, tachipnea), non alla costrizione pupillare.

L’intubazione precoce e l’uso del ventilatore sono essenziali per la cura dei pazienti con avvelenamento da agenti nervini e possono essere necessari fino a quando non vengono somministrate terapie aggiuntive. Le benzodiazepine sono incluse negli autoiniettori e nei regimi di trattamento per gestire le convulsioni.

Le ossime sono nucleofili che legano il componente fosforilico degli agenti nervini, rilasciando di conseguenza l’agente nervino dall’acetilcolinesterasi. Includono pralidossima (2-PAM), ossima di hagedorn (HI-6), obidoxima e MMB-4.

Pralidoxima è un ossima comune usato per trattare l’avvelenamento da organofosfati, ma ha un’efficacia limitata nell’avvelenamento da agenti nervini. Diversi studi hanno confrontato l’efficacia di vari ossimi. In entrambi i modelli animali in vitro e in vivo, per le esposizioni a soman, ciclosarina e VX, HI-6 è un trattamento superiore rispetto ad altri ossimi.10

Molte vittime di un sospetto attacco chimico con gas sarin giacciono a terra a
Khan Sheikhoun, a Idlib, Siria nell’aprile 2017. AP Photo/Alaa Alyousef via AP

Altri studi hanno dimostrato che il regime ottimale comprende HI-6, prociclidina e keppra. In modelli di ratto, questo “triplo regime”, quando somministrato a uno e cinque minuti, ha impedito o messo fine alle convulsioni e ha migliorato la mortalità con dosi letali e supraletali di soman, sarin e ciclosarina.

Per l’esposizione al tabun, ci sono alcune prove che suggeriscono una terapia quadrupla di HI-6, keppra, prociclidina e obidoxima aiuterà a trattare l’esposizione supraletale al tabun.11-13

Un’altra terapia promettente è costituita dagli enzimi idrolizzanti organofosfati (OPHE). Gli OPHE sono enzimi che idrolizzano direttamente i complessi agente nervino-acetilcolinesterasi. In questo momento, la butirralcolinesterasi umana (BChE) è l’OPHE più promettente.

Tuttavia, queste molecole hanno attualmente una capacità catalitica limitata e una stabilità biologica. Ulteriori ricerche sono necessarie per ottimizzare il loro sviluppo per l’uso umano.14,15

Infine, la piridostigmina è stata usata dai militari come profilassi per l’avvelenamento da agenti nervini in aree ad alto rischio, in particolare per la potenziale esposizione al soman. La piridostigmina è un carbammato che inattiva reversibilmente l’acetilcolinesterasi.

Pertanto, la piridostigmina profilattica occupa temporaneamente i siti di legame dell’acetilcolinesterasi, impedendo il legame dell’agente nervino.15

Il dosaggio profilattico è 30 mg ogni otto ore per bocca. Tuttavia, la limitazione chiave della piridostigmina è la sua incapacità di attraversare la barriera emato-encefalica, lasciando l’acetilcolinesterasi centrale suscettibile agli agenti nervini.15

Agenti vescicanti

L’iprite azotata e l’iprite solforosa, più comunemente conosciuta come gas di iprite, furono sviluppate e usate come armi chimiche durante la prima guerra mondiale. Oggi, i composti derivati dall’iprite sono usati come chemioterapia per la leucemia e il linfoma.

L’iprite è un agente alchilante che reticola il DNA e blocca la replicazione cellulare. Sebbene non sia tecnicamente un agente gassoso, l’esposizione avviene per inalazione quando il liquido evapora o viene aerosolizzato.

Anche se il gas mostarda non è generalmente un agente chimico mortale, provoca lesioni mediche sia acute che croniche a chi vi è esposto.

Nella fase acuta, l’esposizione al gas mostarda provoca danni a pelle, occhi e polmoni.

A seconda della dose di esposizione, i pazienti possono avere solo un’eruzione eritematosa (dose bassa) o vesciche grandi e dolorose che possono diventare necrotiche (dose alta).

Inoltre, c’è anche una latenza nella comparsa di vesciche sulla pelle che può ritardare la decontaminazione e le cure mediche. Le vesciche cutanee possono provocare ipopigmentazione cutanea a lungo termine, cicatrici permanenti e aumentano il rischio di infezione.

I pazienti dovrebbero essere trattati in un centro ustioni dedicato per la cura delle ferite e la gestione dei fluidi. Inoltre, c’è una certa evidenza che l’uso di una soluzione di iodio povidone può diminuire i danni alle aree non soggette a vesciche se applicata immediatamente dopo l’esposizione.16

I sintomi iniziali delle lesioni oculari secondarie all’esposizione al gas mostarda includono dolore, fotofobia, iniezione sclerale e lacrimazione.

L’ulcerazione corneale può risultare in caso di esposizione significativa ad alte dosi.17,18

Per le lesioni oculari e l’esposizione, si raccomanda una cura di supporto, compresa la decontaminazione oculare iniziale con acqua, occhiali scuri per la gestione della fotofobia ed evitare il bendaggio oculare.16

I danni polmonari derivanti dall’esposizione al gas mostarda si traducono anche in lesioni polmonari sia acute che croniche; tuttavia, le sequele a lungo termine associate all’esposizione al gas mostarda sono gravi e debilitanti. Nella fase acuta, il danno polmonare da gas mostarda include l’edema polmonare e l’emorragia polmonare.

Le sequele tardive includono la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO), l’asma e la bronchiolite obliterante (BOOP), che sono causate dai cambiamenti fibrotici che si verificano.16,19

Alcuni pazienti con esposizione al gas mostarda soffrono di neutropenia o pancitopenia. Simile ai sintomi polmonari, c’è spesso un periodo latente di 4-24 ore prima della presentazione di questa anomalia di laboratorio.16 I pazienti possono richiedere un trattamento con fattore stimolante le colonie per la gestione e il recupero della conta dei globuli bianchi.16

Trattamento

Le misure di supporto sono generalmente indicate per le lesioni polmonari acute secondarie all’esposizione al gas mostarda. I pazienti possono richiedere ossigeno supplementare, intubazione e ventilazione meccanica. Inoltre, ci sono prove limitate in modelli animali che la N-acetilcisteina (NAC) è una terapia efficace per le lesioni respiratorie dovute al gas mostarda. Grazie alle sue proprietà antiossidanti e radical scavenger, gli studi di ricerca in modelli animali e umani suggeriscono che la NAC è un trattamento efficace.16,20

In entrambe le fasi di trattamento acuto e a lungo termine, la NAC ha contribuito a ridurre i sintomi respiratori associati all’inalazione di gas mostarda. Inoltre, la NAC da sola o combinata con la claritromicina ha migliorato la funzione polmonare nei pazienti con BOOP secondaria all’esposizione al gas mostarda.20

Asfissianti

I comuni asfissianti chimici includono monossido di carbonio, cloro, fosgene e idrogeno solforato. Come descritto sopra, i gas cloro e fosgene sono stati uno dei primi CWA usati dalla Germania nella prima guerra mondiale. Entrambi questi gas esercitano i loro effetti tossici sul sistema respiratorio.

Il cloro è un gas asfissiante usato in varie industrie tra cui la produzione di poliuretano e policloroetilene (PVC), produzione di solventi chimici e sterilizzazione dell’acqua. I suoi effetti tossici sono principalmente localizzati alle vie respiratorie superiori e si verificano immediatamente dopo l’esposizione. Il gas di cloro può anche causare irritazione alla pelle e agli occhi.

Oltre alla decontaminazione, alcuni studi hanno provato l’uso di bicarbonato di sodio nebulizzato; i risultati suggeriscono una migliore funzione polmonare basata su studi di laboratorio, ma in generale nessun miglioramento della sopravvivenza.21

Il fosgene è anche un gas asfissiante usato nell’industria dei pesticidi e della plastica. Il fosgene ha effetti tossici diretti sui polmoni e l’esposizione provoca un edema polmonare fatale e una sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).22

Trattamento

L’edema polmonare è spesso ritardato fino a 24 ore e comporta una mortalità elevata. Le opzioni di trattamento oltre all’assistenza generale di supporto, ai diuretici per via endovenosa e alla ventilazione meccanica sono limitate e sono state valutate solo in modelli animali. Esse includono corticosteroidi IV, N-acetilcisteina nebulizzata e broncodilatatori nebulizzati.23,24

Agenti ematici

I soccorritori incontrano spesso l’esposizione al cianuro quando si occupano dei pazienti negli incendi domestici, ma è anche un CWA. Il cianuro, o acido cianidrico, è un acido debole che blocca la citocromo C ossidasi e arresta la respirazione mitocondriale. L’esposizione al cianuro può avvenire tramite ingestione, assorbimento cutaneo e inalazione.

I pazienti con avvelenamento da cianuro si presentano in grave sofferenza con tachicardia, cianosi e ipotensione. L’anomalia di laboratorio più notevole e pericolosa per la vita è una grave acidosi metabolica. Le convulsioni sono comuni e può verificarsi un arresto cardiaco.

Al momento non esiste un esame del sangue rapido del cianuro per rilevare l’esposizione; quindi, la diagnosi si basa sul contesto, sui sintomi clinici e sul sospetto clinico.

Trattamento

Esistono diversi antidoti attualmente disponibili per il trattamento dell’avvelenamento da cianuro. A causa del rischio di avvelenamenti su larga scala che richiedono un trattamento immediato, molte ricerche stanno lavorando per trovare antidoti che possano essere somministrati per via intramuscolare (IM) sul campo dai primi soccorritori e che abbiano effetti immediati sul trattamento.

Il kit Lily, noto anche come Nithiodote, contiene tre farmaci essenziali: nitrito di amile, nitrito di sodio e tiosolfato di sodio. Il più spesso, il nitrito di sodio viene somministrato alla dose di 300 mg IV, che provoca metemoglobinemia.

Il cianuro ha una maggiore affinità di legame per la metemoglobina rispetto agli enzimi della fosforilazione ossidativa, e aiuta a ripristinare la respirazione cellulare. Il rischio associato alla somministrazione di nitrito è la formazione di
metemoglobina, che non ha capacità di trasporto dell’ossigeno.

Nei pazienti esposti a incendi domestici, che possono già soffrire di ipossia a causa di inalazione di fumo o lesioni polmonari, la somministrazione di una terapia con nitrito comporta un rischio significativo. Il tiosolfato di sodio agisce per aumentare l’attività enzimatica della rodanasi, un enzima che metabolizza i sottoprodotti del tiocianato.

L’aumento dell’attività di questo enzima aiuta a rimuovere più rapidamente il cianuro. Si raccomanda di somministrare 12,5 g di tiosolfato di sodio IV per una grave tossicità da cianuro.25,26

L’idrossocobalamina è una terapia più recente per l’intossicazione da cianuro. Sebbene sia stata sviluppata e testata per la prima volta nel 1952, l’idrossocobalamina non è stata approvata per l’uso negli Stati Uniti fino al 2006.

L’idrossocobalamina ha una forte capacità di legarsi al cianuro e forma la cianocobalamina o vitamina B12. I cyanokit contengono 5 g di idrossocobalamina che viene ricostituita in 100 mL di soluzione fisiologica normale o soluzione di ringer lattato e somministrata per via endovenosa in 7,5 minuti.

Similmente al cyanokit, il tempo di somministrazione prolungato e la necessità di un accesso endovenoso sono due limitazioni associate all’uso di questo farmaco in ambienti di primo intervento.25,26

Più recentemente, la nitrocobinamide e il sulfanagen sono stati testati in modelli animali come possibili antidoti intramuscolari. La nitrocobinamide è un precursore della cobalamina che ha dimostrato capacità di salvataggio in modelli animali; ha una capacità di salvataggio ancora maggiore se combinata con il tiosolfato.27

Se confrontata con l’idrossocobalamina, la cobinamide endovena è altrettanto efficace nel salvataggio di modelli suini.28

Questa molecola contiene due moieties di 3-mercaptopiruvato; i monomeri di 3-mercaptopiruvato possono inattivare il cianuro per produrre tiocianato e piruvato.

Alcuni studi su animali che testano il sulfanagen e il sulfanagen combinato con la nitrocobinamide hanno mostrato una migliore mortalità, suggerendo che il sulfanagen è anche una promettente terapia futura.29

Acido idrofluorico

Non comunemente usato come arma, l’acido idrofluorico è una sostanza chimica industriale usata in elettronica, nell’incisione del vetro e in altre industrie chimiche. Tuttavia, l’esposizione non protetta all’acido fluoridrico può comportare gravi rischi per la salute.

L’acido fluoridrico è un acido debole facilmente assorbito dalla pelle che lega e impoverisce le riserve di calcio e magnesio. I complessi calcio-fluoruro e magnesio-fluoruro si depositano nei tessuti molli.

I sintomi clinici dell’avvelenamento locale da acido fluoridrico includono un forte dolore nella zona esposta. I pazienti con tossicità sistemica di solito hanno distress gastrointestinale, vomito e aritmie cardiache.

La tossicità sistemica di solito si verifica con esposizioni a grandi superfici corporee, inalazione e ingestione.

Aritmie cardiache possono derivare da ipocalcemia e iperkaliemia, un’anomalia di laboratorio associata all’esposizione ad acido fluoridrico.30

Trattamento

Il trattamento dell’acido fluoridrico comprende il calcio per via endovenosa per ripristinare queste riserve di ioni. I fornitori possono somministrare gluconato di calcio per via endovenosa o cloruro di calcio per via endovenosa, insieme a magnesio per via endovenosa.

Il gel di gluconato di calcio può essere applicato direttamente sulla zona o il gluconato di calcio può essere infiltrato localmente.30 L’iperkaliemia dovrebbe essere gestita con regimi standard, tra cui insulina/glucosio per via endovenosa, albuterolo, bicarbonato di sodio e/o un agente legante.

Conclusione

Anche se i CWA continuano a rappresentare una minaccia per la salute umana, la ricerca in corso dimostra opzioni di trattamento promettenti per i primi soccorritori e gli operatori sanitari di emergenza.

Nuove terapie che possono essere usate sul campo e senza accesso alla flebo saranno cruciali per proteggere i pazienti e il personale militare da
minacce di armi chimiche su larga scala.

Altra ricerca dovrebbe anche continuare a valutare i risultati a lungo termine sulla salute dei pazienti che subiscono esposizioni ad agenti chimici.

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