2.8 Scavengerový receptor třídy I
CD163 je prototypem scavengerového receptoru třídy I pro komplexy haptoglobin-hemoglobin (Hp-Hb). CD163 je exprimován výhradně na monocytech/makrofázích nebo hematopoetických malignitách s monocytární/histiocytární diferenciací (Nguyen et al., 2005). Exprese CD163 je přísně regulována zánětlivými reakcemi, kdy protizánětlivé signály (např. IL-10, glukokortikoidy) indukují expresi CD163, ale prozánětlivé signály (např. LPS, TNF-α, IFN-γ) syntézu CD163 potlačují (Buechler et al., 2000). Studie regulace CD163 u různých modelů nádorů naznačují, že vysoká hladina CD163 je vlastností makrofágů procházejících diferenciací směrem k „alternativně aktivovanému“ fenotypu M2 (Edin et al., 2012; Fujimura, Kambayashi, Furudate, Kakizaki, & Aiba, 2013; Gordon & Martinez, 2010; Komohara, Ohnishi, Kuratsu, & Takeya, 2008; Tiainen et al., 2014; van Dongen et al., 2010). Polarizace makrofágů zapojená do CD163 může souviset s jeho funkcí vychytávání komplexů Hp-Hb. Uvolňování Hb do plazmy je jev, ke kterému dochází při fyziologické nebo patologické intravaskulární hemolýze, např. při zánětu a krvácení v nádoru. Volná forma Hb v cirkulaci tvoří komplexy s plazmatickým glykoproteinem Hp, což vede k vysoce afinitní interakci CD163 s komplexy Hp-Hb v závislosti na vápníku (Madsen et al., 2004). Vazba komplexů na CD163+ TAM stimuluje indukci na stres reagující hemooxygenázy-1 (HO-1), enzymu pro detoxikaci hemu, který se rovněž podílí na polarizaci makrofágů směrem k fenotypu M2 a je důležitý pro produkci protizánětlivého cytokinu IL-10 (Naito, Takagi, & Higashimura, 2014; Sierra-Filardi, Vega, Sanchez-Mateos, Corbi, & Puig-Kroger, 2010; Weis, Weigert, von Knethen, & Brune, 2009). Osa CD163-HO-1-IL-10 tedy může významně přispívat k tvorbě imunosupresivních TME.
CD68 a CD163 se často používají k identifikaci makrofágů v řezech tkání (Kong et al., 2013). Ve srovnání s CD68, který se běžně používá jako panmakrofágový marker (Holness & Simmons, 1993), je CD163 považován za specifický monocyto/makrofágový marker pro makrofágy M2 (Ambarus et al., 2012; Lau et al., 2004; Qian & Pollard, 2010). Předpokládá se, že přítomnost CD163+ makrofágů má silnější asociaci s méně příznivými klinicko-patologickými rysy než CD68+ makrofágy (Medrek, Ponten, Jirstrom, & Leandersson, 2012). Četné studie ukazují, že zvýšená exprese CD163 koreluje s pokročilými stadii rakoviny, nepříznivou prognózou, časnou vzdálenou recidivou a zkráceným přežitím pacientů u různých typů rakoviny, mezi které patří melanom (Jensen et al., 2009), meningeom (Kanno et al., 2013), karcinomu prsu (Mansfield, Heikkila, von Smitten, Vakkila, & Leidenius, 2012; Shabo, Stal, Olsson, Dore, & Svanvik, 2008; Tiainen et al., 2014), kolorektálního karcinomu (Edin et al., 2012; Shabo, Olsson, Elkarim, Sun, & Svanvik, 2014), spinocelulárního karcinomu dutiny ústní (He, Bao, et al., 2014; Wang et al., 2014), karcinom vaječníků (Reinartz et al., 2014), HCC (Kong et al., 2013), angiosarkom (Fujimura et al., 2013), gliom (Komohara et al., 2008) a gastrointestinální stromální tumory (van Dongen et al., 2010) a hematopoetických malignit, jako je T-buněčná leukémie/lymfom (Komohara et al., 2013), akutní myeloidní leukémie (Garcia, Gardner, & Reichard, 2008) a klasický Hodgkinův lymfom (Klein et al., 2014; Koh, Park, Yoon, Suh, & Huh, 2014). Nedávná studie ukázala, že relaps karcinomu hlavy a krku po chemoradioterapii koreluje také s CD163+ makrofágy v primárním nádoru a CD11b+ myeloidními buňkami v recidivách (Balermpas et al., 2014).
Několik studií uvádí, že samotné nádorové buňky u karcinomu prsu, karcinomu rekta, karcinomu močového měchýře a meningeomu exprimují CD163 a že hladiny CD163 jsou spojeny s metastatickým stupněm, časnou recidivou a sníženým přežitím pacientů (Kanno et al., 2013; Maniecki et al., 2012; Shabo, Olsson, Sun, & Svanvik, 2009; Shabo et al., 2008). Bylo zjištěno, že IR indukovaná exprese CD163 na nádorových buňkách činí tyto buňky odolnějšími vůči radioterapii (Shabo et al., 2008). Pro vysvětlení toho, jak nádorové buňky exprimují povrchové markery makrofágů, jako je CD163, byly navrženy dva mechanismy, které zahrnují heterotypickou fúzi nádorových buněk s TAM nebo obecnou molekulární výměnu mezi těmito buňkami prostřednictvím přenosu zprostředkovaného exosomy (Shabo & Svanvik, 2011). Předpokládá se také, že nádorové buňky CD163+ představují subpopulaci nádorových buněk, která je spojena s EMT a zvýšenou metastatickou aktivitou vyvolanou TAM. Předpokládá se, že upregulace faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) je zodpovědná za potlačení apoptózy a zvýšenou proliferaci u CD163+ nádorových buněk (Kanno et al.,
CD163 byl nedávno identifikován jako receptor pro TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK), člena nadrodiny TNF, který se podílí na prozánětlivých reakcích, proangiogenezi a remodelaci tkání (Bover et al., 2007; Michaelson & Burkly, 2009; Moreno et al., 2009). V nádorových buňkách vede vazba TWEAK na jeho receptor FGF-inducible molecule 14 (Fn14) ke stimulaci proliferace, migrace a invaze nádorových buněk, jakož i signalizace NF-κB a genové exprese, která podporuje růst nádoru, angiogenezi a potlačení imunitního systému (Cheng, Whitsett, Tran, & Winkles, 2014; Yin et al., 2014, 2013). Na makrofázích se TWEAK selektivně váže na doménu CD163 bohatou na cystein scavengerového receptoru. Odstraňování TWEAK zprostředkované CD163 makrofágy přispívá k jeho degradaci a sekvestraci v TME, což může zabránit tomu, aby TWEAK vykonával své funkce podporující vznik nádorů, což naznačuje potenciální protinádorový přínos interakce TWEAK-CD163 v makrofázích (Bover et al., 2007).
CD163 existuje nejen jako membránově vázaná forma, ale je také přítomen jako rozpustná forma (sCD163) v plazmě a dalších tkáňových tekutinách. Bylo prokázáno, že ADAM17 štěpí ektodoménu CD163, čímž snižuje povrchovou expresi CD163 (Etzerodt, Maniecki, Moller, Moller, & Moestrup, 2010; Etzerodt et al., 2014). Zajímavé je, že sCD163 má schopnost inhibovat proliferaci T-buněk (Hogger & Sorg, 2001) a podporovat rozpoznávání a fagocytózu zlatého stafylokoka (Kneidl et al., 2012). Cirkulující hladina sCD163 byla navržena jako prognostický biomarker pro pacienty s rakovinou se špatným výsledkem a může odrážet zvýšenou aktivitu CD163+ TAM (Andersen, Abildgaard, Maniecki, Moller, & Andersen, 2014; Jones et al., 2013; No, Moon, Kim, & Kim, 2013; Sugaya et al., 2012). Úloha sCD163 u nádorových onemocnění není dostatečně objasněna. Je možné, že sCD163 se také podílí na polarizaci TAM tím, že soutěží o vazbu na komplexy Hp-Hb.
.