Research Interests
Pohlavní vývoj je proces, který určuje, zda se z embrya stane muž nebo žena. Určení pohlaví a výsledná pohlavní diferenciace jsou základními aspekty normálního vývoje a zásadním způsobem formují anatomii, fyziologii a chování téměř všech živočišných druhů. Poruchy pohlavní diferenciace (DSD) navíc patří mezi nejčastější vrozené syndromy a často mají závažné zdravotní a sociální důsledky. Cílem výzkumu v laboratoři Zarkower je odhalit molekulární a genetické mechanismy, které jsou základem pohlavního vývoje. K dosažení tohoto cíle studujeme pohlavní vývoj na myších, kde jsou možné výkonné genetické, genomické a molekulární přístupy a kde je velká část biologie podobná biologii člověka. Naše práce se z velké části zaměřuje na námi objevenou rodinu genů, které jsou v pohlavním vývoji široce konzervovány. Jeden z nich, DMRT1, se nachází v krátké oblasti lidského chromozomu 9, která je nezbytná pro vývoj samců. Vytvořili jsme myší „knokaut“ Dmrt1 a zjistili jsme, že způsobuje podobné defekty varlat jako u lidí s delecí chromozomu č. 9. Mnoho důkazů ukazuje, že Dmrt1 a jeho blízké homology se podílejí na určování pohlaví obratlovců, ptáků, plazů, ryb a obojživelníků. Nedávno jsme zjistili, že pohlavní určení buněk v gonádě musí být aktivně udržováno i v dospělosti a že narušení tohoto udržování může způsobit, že buňky „přepnou“ pohlaví prostřednictvím procesu přeprogramování buněčného osudu neboli transdiferenciace. Abychom lépe porozuměli tomu, jak jsou osudy buněk gonád řízeny, používáme genomické přístupy včetně ChIP-seq, Hi-ChIP a profilování exprese ve spojení s podmíněným cílením genů a strukturní biologií. Tato práce stále probíhá, ale již přinesla důležité poznatky o udržování a přeprogramování buněčného osudu, rakovině zárodečných buněk varlat, regulaci meiózy a kmenových buňkách zárodečné linie.
Vybrané publikace: (2018) Sexually Dimorphic unc-6/Netrin Expression Controls Sex-Specific Maintenance of Synaptic Connectivity. Current Biology 28:623-629
Nakagawa T, Zhang T*, Kushi R, Nakano S, Endo T, Nakagawa M, Yanagihara N, Zarkower D., Nakayama K. (2017) Regulation of mitosis-meiosis transition by the ubiquitin ligase β-TrCP in male germ cells. Development 144(22):4137-4147.
Zhang T, Oatley J, Bardwell VJ, and Zarkower D. (2016) DMRT1 Is Required for Mouse Spermatogonial Stem Cell Maintenance and Replenishment. PLoS Genet. 12(9):e1006293.
Murphy, M.W., Lee, J.K., Rojo, S., Gearhart, M.D., Kurahashi, K., Banerjee, S., Loeuille, G.-A., Bashamboo, A., McElreavey, K., Zarkower, D., Aihara, H., and Bardwell, V.J. (2015) An ancient protein-DNA interaction underlying metazoan sex determination. Nature Structural and Molecular Biology 22:442-451.
Gamble, T., Coryell, J., Ezaz, T., Lynch, J., Scantlebury, D.P., and Zarkower, D. (2015) Restriction site-associated DNA sequencing (RAD-seq) reveals an extraordinary number of transitions among gecko sex-determining systems. Molecular Biology of Evolution, 32:1296-1309.
Lindeman, R.E., Gearhart, M.D., Minkina, A., Bardwell, V.J., and Zarkower, D. (2015) Sexual cell fate reprogramming in the ovary by DMRT1. Current Biology 16:764-771.
Zhang, T., Murphy, M.W., Gearhart., M.D., Bardwell, V.J., and Zarkower, D. (2014) The mammalian Doublesex homolog DMRT6 coordinates the transition between mitotic and meiotic developmental programs during spermatogenesis. Development 141:3662-3671.
Minkina A, Matson CK, Lindeman RE, Ghyselinck NB, Bardwell VJ, Zarkower D. DMRT1 chrání samčí gonadální buňky před sexuální transdiferenciací závislou na retinoidech. Developmental Cell. 2014 Jun 9;29(5):511-20.
Matson CK, Murphy MW, Sarver AL, Griswold MD, Bardwell VJ, Zarkower D. DMRT1 zabraňuje ženskému přeprogramování v postnatálním varleti savců. Nature. 2011 Jul 20;476(7358):101-4.
Raymond, C.S., C. Shamu, M.M. Shen, K. Seifert, B. Hirsch, J.Hodgkin a D. Zarkower (1998). Důkazy pro evoluční zachování genů určujících pohlaví. Nature 391:691-695.
Aktualizováno: 09/24/2019