Příjemce grantu 2018: Andrew Aguirre, MD, PhD
Dana-Farber Cancer Institute
Výzkumný projekt: Funkční genetický objev nových cílů u rakoviny slinivky břišní
Nadání: 2018 Skip Viragh Pancreatic Cancer Action Network Catalyst Grant
Doba udělení: 1. července 2018 – 30. června 2021
Částka: Aguirre je lékař-vědec a lékařský onkolog v Dana-Farber Cancer Institute a Broad Institute of Harvard and MIT. Dr. Aguirre vystudoval Michiganskou univerzitu a poté získal doktorský a doktorský titul na Harvard Medical School. Ve své postgraduální práci se zaměřil na vývoj myších modelů rakoviny slinivky břišní v laboratoři Dr. Ronalda DePinha. Absolvoval rezidenturu a primariát vnitřního lékařství v Massachusettské všeobecné nemocnici a poté se školil v lékařské onkologii v Dana-Farber Cancer Institute. Dr. Aguirre absolvoval postdoktorské studium u Dr. Williama Hahna a Dr. Briana Wolpina, kde se zaměřil na 1) identifikaci nových terapeutických cílů (jedinečných aspektů nádorových buněk, na které lze zacílit léčiva) u rakoviny slinivky břišní a 2) vývoj personalizovaného přístupu k léčbě rakoviny slinivky břišní na základě studií nádorových modelů specifických pro pacienty. Během této doby byl Dr. Aguirre držitelem ocenění Fellowship Award od Pancreatic Cancer Action Network, financovaného na památku Samuela Strouma.
Dr. Aguirre praktikuje lékařskou onkologii a vede nezávislou laboratoř pro výzkum rakoviny slinivky břišní v Dana-Farber Cancer Institute. Věnuje se zlepšování možností léčby pacientů s rakovinou slinivky břišní.
Přehled projektu
Onkogen KRAS je mutován u většiny nádorů slinivky břišní a je hlavním genetickým faktorem tohoto onemocnění. Pokusy o vývoj léků zaměřených na mutované proteiny RAS byly bohužel neúspěšné. Když je KRAS aktivován, „zapíná“ aktivitu dalších proteinů známých jako dráha MAP-kinázy, což v konečném důsledku vede k nekontrolovanému buněčnému růstu, přežívání a dalším běžným rysům nádorových buněk.
Ačkoli některé léčebné postupy, známé jako inhibitory, mohou blokovat aktivitu těchto proteinů MAP-kinázy, u pacientů s rakovinou slinivky břišní byly neúčinné. To je částečně způsobeno komplexním souborem kompenzačních signálních drah, které se v přítomnosti těchto inhibitorů MAP-kináz aktivují a podporují přežití buněk rakoviny slinivky. Mnohé z těchto cest přežití jsou vlastní nádorovým buňkám, zatímco jiné mohou pocházet ze stromatu, husté a komplexní sítě typů tkání, která obklopuje a infiltruje nádory slinivky.
Identifikace těchto signálů přežití může umožnit vývoj nových léčebných strategií, které lze kombinovat s inhibicí cest RAS. Prostřednictvím tohoto projektu Dr. Aguirre a jeho kolegové využijí rozsáhlá data z genetického screeningu provedeného u mnoha různých buněčných linií karcinomu pankreatu, která identifikovala nové selektivní zranitelnosti nebo syntetické smrtící cíle v kombinaci s inhibicí MAP-kinázy.
Konkrétně se výzkumný tým snaží potvrdit dva potenciální terapeutické cíle, které po zablokování zřejmě způsobují buněčnou smrt v kombinaci s inhibitory MAP-kinázy. V neposlední řadě navrhují využít inovativní přístup k identifikaci dalších genů, jejichž aktivita může kompenzovat oslabenou signalizaci generovanou MAP-kinázou nebo KRAS. Dr. Aguirre doufá, že díky těmto studiím se podaří vyvinout nové přístupy ke kombinované léčbě pacientů s rakovinou slinivky břišní.