TEKST
Et taltegn (#) bruges med denne post på grund af beviser for, at autosomal dominant kraniodiaphyseal dysplasi (CDD) skyldes heterozygote mutationer i SOST-genet (605740) på kromosom 17q21.
Sclerosteosis (SOST1; 269500) og van Buchem-sygdom (VBCH; 239100) er alleliske lidelser, der er mindre alvorlige og har autosomal recessiv nedarvning.
Beskrivelse
Craniodiaphyseal dysplasi er en alvorlig knogledysplasi karakteriseret ved massiv generaliseret hyperostose og sklerose, der især involverer kranie- og ansigtsknoglerne. Progressivt knogleindgreb på kranieforamina fører til alvorlig neurologisk svækkelse i barndommen (resumé af Brueton og Winter, 1990). Sklerosen er så alvorlig, at den resulterende ansigtsforvrængning kaldes “leontiasis ossea” (leonine facies), og knogleaflejringen resulterer i en progressiv stenose af de kraniofaciale foramina (resumé af Kim et al., 2011).
Kliniske træk
Schaefer et al. (1986) beskrev en mor og hendes mandlige spædbarn, der var ramt af en kraniotubulær dysplasi karakteriseret ved svær kraniofacial hyperostose og sklerose med obliteration af paranasale bihuler og foramina i kraniebasen. Det resulterede i et alvorligt bilateralt høretab og facial diplegi med relativ skånelse af synsnerverne. De lange knogler udviste en ekstrem asymmetrisk hyperostose og sklerose af diaphyserne og tegn på en modeleringsfejl i metafyserne. Rygsøjlen, ribbenene, kravebenene og bækkenet udviste alle en vis grad af sklerose og defekt modellering, men var ikke så alvorligt involveret. Kendetegn, der adskiller lidelsen hos disse patienter fra den tidligere definerede kraniodiaphysedysplasi (218300), var en større grad af hyperostose og sklerose, tilsyneladende dominerende transmission og metafysemæssig involvering.
Bieganski et al. (2007) rapporterede om en dreng med svær kraniodiaphyseal dysplasi og hans tilsyneladende ikke-påvirkede mor. Drengen havde omfattende osteosklerose til stede ved fødslen, og diagnosen CDD blev stillet ved 4 ugers alderen. Hans ansigtsforandringer udviklede sig med alderen med udtalt knoglehyperplasi i ansigtet. Han udviklede facial diplegi, bilateral konduktivt høretab og synsnerveatrofi. I en alder af 7 år udviklede han progressivt genu valgum og små cystelignende røntgenoverfladebehandlinger af de distale femorale epifyser, som det ses ved hyperparathyroidisme. Metaboliske undersøgelser afslørede forhøjet PTH til 306,1 pg/ml (normalt, 15-65 pg/ml) og alkalisk fosfatase i serum var 1491 IU/L (normalt, mindre end 455 IU/L). Det samlede calcium var normalt, og serumfosfat var let nedsat. En scanning af halsen og brystet viste et fokus med øget traceroptagelse svarende til et parathyreoideadenom. Bieganski et al. (2007) bemærkede en vis lighed i ansigtsudseende mellem moderen og sønnen. Røntgenbilleder hos moderen afslørede fortykkede, sklerotiske knogler i calvarium og kraniebund. Ben- og håndknogler var normale. Biokemiske undersøgelser afslørede forhøjet alkalisk fosfatase og normal serumkalcium, fosfor og parathyroidhormon. Bieganski et al. (2007) foreslog, at moderen havde somatisk og gonadisk mosaikisme, hvilket forklarer hendes subkliniske forløb og hendes alvorligt ramte søn. Hyperparathyroidisme var ikke tidligere blevet rapporteret i CDD. Parathyreoideahormon var normalt hos den patient, der blev rapporteret af Schaefer et al. (1986), og forhøjet hos en 5-årig dreng, der blev rapporteret af Brueton og Winter (1990).
Hennekam et al. (2010) foreslog, at den patient, der blev beskrevet af Lelek (1961) som et eksempel på Camurati-Engelmann-sygdom, kan have haft kraniodiaphyseal dysplasi.
Kim et al. (2011) rapporterede om en koreansk pige med svær CDD. I en alder af 3 måneder havde hun problemer med at trække vejret gennem næseborene, hvilket krævede kirurgisk korrektion af en formodet choanalatresi. Fysisk undersøgelse i en alder af 3 år viste makrocefali, hypertelorisme, en bred flad næseryg med sadelnæse og fremtrædende mandibler. Ophthalmologisk undersøgelse viste papilledema som følge af øget intrakranielt tryk. CT-scanning af hovedet viste dyb osteosklerose og hyperostose af ansigtsknoglerne, hvilket resulterede i udtømning af bihulerne i næseborene, mellemørehulerne, de indre akustiske kanaler og synsnervekanalerne. Histologiske undersøgelser af ganeusknoglerne viste kortikal sklerose med cementlinjer. Der var en let undermodellering af de lange knoglers metadiaphyser og en fortykkelse af ribbenene. Laboratorieundersøgelser viste forhøjet parathyreoideahormon og alkalisk fosfatase. Sygdommen var progressiv og resulterede i forringelse af hørelse og syn og kronisk hovedpine. Patienten døde i en alder af 8,5 år efter en operation for at reducere det intrakranielle tryk.
Molekylær genetik
I en koreansk pige med autosomal dominant CDD identificerede Kim et al. (2011) en de novo heterozygot mutation i SOST-genet (V21M; 605740.0005). Genetisk analyse af den patient, der er rapporteret af Bieganski et al. (2007), identificerede en anden heterozygot SOST-mutation, der påvirker den samme rest (V21L; 605740.0006). DNA fra den muligvis berørte mor til den anden patient var ikke tilgængelig. Begge mutationer påvirkede proteinets sekretionssignalpeptid, og in vitro funktionelle ekspressionsundersøgelser viste, at mutationerne resulterede i signifikant nedsat SOST-sekretion, selv om proteinerne blev produceret i cellerne. Kim et al. (2011) bemærkede de fænotypiske forskelle fra andre lidelser som følge af SOST-mutationer, som er mindre alvorlige og overføres i et autosomalt recessivt mønster, og postulerede en dominant-negativ mekanisme i CDD.