TEKSTI
Tässä merkinnässä käytetään numeromerkkiä (#), koska on näyttöä siitä, että autosomaalisesti dominoiva kraniodiafyysiadysplasia (CDD) aiheutuu heterotsygoottisesta mutaatiosta kromosomissa 17q21 sijaitsevassa SOST-geenissä (605740).
Sklerosteoosi (SOST1; 269500) ja van Buchemin tauti (VBCH; 239100) ovat alleelisia sairauksia, jotka ovat lievempiä ja joilla on autosomaalinen resessiivinen periytyminen.
Kuvaus
Kraniodiafyysinen dysplasia on vakava luun dysplasia, jolle on ominaista massiivinen generalisoitunut hyperostoosi ja skleroosi, joka käsittää erityisesti kallon ja kasvojen luut. Luun etenevä tunkeutuminen kallon aukkoihin johtaa vakavaan neurologiseen vajaatoimintaan lapsuudessa (Brueton ja Winter, 1990). Skleroosi on niin vakava, että siitä johtuvaa kasvojen vääristymää kutsutaan nimellä ”leontiasis ossea” (leonine facies), ja luun kerrostuminen johtaa kallon ja kasvojen suuaukkojen etenevään ahtautumiseen (yhteenveto Kim et al., 2011).
Kliiniset piirteet
Schaefer ym. (1986) kuvasivat äidin ja hänen miespuolisen lapsensa, joilla oli sairastunut kraniotubulaarinen dysplasia, jolle oli ominaista vaikea kraniofaskiaalinen hyperostoosi ja skleroosi, johon liittyi nenän sivuonteloiden ja kallonpohjan foraminaatioiden umpeutuminen. Seurauksena oli vaikea molemminpuolinen kuulonalenema ja kasvojen diplegia, jossa näköhermot olivat suhteellisen säästyneet. Pitkissä luissa havaittiin äärimmäistä epäsymmetristä hyperostoosia ja skleroosia diafyyseissä ja viitteitä mallinnusvirheestä metafyyseissä. Selkärangassa, kylkiluissa, solisluissa ja lantiossa oli jonkinasteista skleroosia ja mallinnusvirheitä, mutta ne olivat vähemmän vakavasti vaurioituneita. Piirteet, jotka erottavat häiriön näillä potilailla aiemmin määritellystä kraniodiafyysisestä dysplasiasta (218300), olivat hyperostoosin ja skleroosin suurempi aste, ilmeinen dominoiva periytyminen ja metafyysin osallistuminen.
Bieganski ym. (2007) raportoivat pojasta, jolla oli vaikea kraniodiafyysinen dysplasia, ja hänen ilmeisesti sairastamattomasta äidistään. Pojalla oli syntyessään laaja osteoskleroosi, ja CDD-diagnoosi tehtiin 4 viikon iässä. Hänen kasvomuutoksensa etenivät iän myötä, ja kasvoissa esiintyi merkittävää kasvojen luun hyperplasiaa. Hänelle kehittyi kasvojen diplegia, molemminpuolinen johtava kuulonalenema ja näköhermon surkastuminen. Seitsemänvuotiaana hänelle kehittyi etenevä genu valgum ja distaalisten reisiluun epifyysien pienet kystan kaltaiset radiotransluksaatiot, jotka ovat tyypillisiä hyperparatyreoosissa. Metaboliset tutkimukset osoittivat PTH:n kohonneen 306,1 pg/ml:ksi (normaali 15-65 pg/ml), ja seerumin alkalinen fosfataasi oli 1491 IU/l (normaali alle 455 IU/l). Kokonaiskalsium oli normaali ja seerumin fosfaatti hieman alentunut. Kaulan ja rintakehän tähystyksessä todettiin lisääntynyt merkkiaineen otto, joka vastaa lisäkilpirauhasen adenoomaa. Bieganski ym. (2007) havaitsivat äidin ja pojan kasvojen ulkonäössä jonkin verran samankaltaisuutta. Äidin röntgenkuvissa näkyi paksuuntuneita, skleroottisia luita calvariumissa ja kallonpohjassa. Jalkojen ja käsien luut olivat normaalit. Biokemiallisissa tutkimuksissa todettiin kohonnut alkalinen fosfataasi ja normaali seerumin kalsium, fosfori ja lisäkilpirauhashormoni. Bieganski ja muut (2007) ehdottivat, että äidillä oli somaattinen ja gonadiaalinen mosaiikismi, mikä selittäisi hänen subkliinisen taudinkuvansa ja hänen vakavasti sairastuneen poikansa. Hyperparatyreoosia ei ollut aiemmin raportoitu CDD:ssä. Parathormoni oli normaali Schaeferin ja muiden (1986) raportoimalla potilaalla ja koholla Bruetonin ja Winterin (1990) raportoimalla 5-vuotiaalla pojalla.
Hennekam ym. (2010) ehdottivat, että Lelekin (1961) Camurati-Engelmannin taudin esimerkkinä kuvaamalla potilaalla saattoi olla kraniodiafyysinen dysplasia.
Kim ym. (2011) raportoivat korealaisesta tytöstä, jolla oli vaikea CDD. Kolmen kuukauden iässä hänellä oli vaikeuksia hengittää sieraimen kautta, mikä vaati epäillyn choanal-atresian kirurgista korjausta. Fyysinen tutkimus 3 vuoden iässä osoitti makroksefaliaa, hypertelorismia, leveän litteän nenäsillan, jossa oli satulanenä, ja ulkonevat alaleuat. Silmätutkimuksessa todettiin kallonsisäisen paineen noususta johtuva papilledema. Pään tietokonetomografia osoitti kasvojen luiden syvää osteoskleroosia ja hyperostoosia, mikä johti nenän sivuonteloiden, välikorvan onteloiden, sisäisten akustisten kanavien ja näköhermon kanavien peittymiseen. Suulakihalkion luiden histologisissa tutkimuksissa todettiin kortikaalista skleroosia ja sementtiviivoja. Pitkien luiden metadiafyysit olivat lievästi heikentyneet ja kylkiluut paksuuntuneet. Laboratoriotutkimukset osoittivat lisääntynyttä parathormonin ja alkalisen fosfataasin määrää. Sairaus oli etenevä ja johti kuulon ja näön heikkenemiseen sekä kroonisiin päänsärkyihin. Potilas kuoli 8,5 vuoden iässä kallonsisäisen paineen alentamiseksi tehdyn leikkauksen jälkeen.
Molekyyligenetiikka
Korealaisella tytöllä, jolla oli autosomaalisesti dominoiva CDD, Kim ym. (2011) tunnistivat de novo heterotsygoottisen mutaation SOST-geenissä (V21M; 605740.0005). Bieganskin ja muiden (2007) raportoiman potilaan geneettisessä analyysissä tunnistettiin toinen heterotsygoottinen SOST-mutaatio, joka vaikuttaa samaan residuaaliin (V21L; 605740.0006). Toisen potilaan mahdollisesti sairastuneen äidin DNA:ta ei ollut saatavilla. Molemmat mutaatiot vaikuttivat proteiinin erittymisen signaalipeptidiin, ja in vitro -funktionaaliset ekspressiotutkimukset osoittivat, että mutaatiot johtivat SOST:n erittymisen huomattavaan vähenemiseen, vaikka proteiineja tuotettiinkin soluissa. Kim ym. (2011) huomasivat fenotyyppiset erot muihin SOST-mutaatioiden aiheuttamiin sairauksiin, jotka ovat lievempiä ja periytyvät autosomaalisesti resessiivisesti, ja postuloivat dominoivan negatiivisen mekanismin CDD:ssä.