TEXT
U tohoto záznamu je použito číselné označení (#), protože je prokázáno, že autosomálně dominantní kraniodiafyzární dysplazie (CDD) je způsobena heterozygotní mutací v genu SOST (605740) na chromozomu 17q21.
Skleróza (SOST1; 269500) a van Buchemova choroba (VBCH; 239100), jsou alelické poruchy, které jsou méně závažné a vykazují autozomálně recesivní dědičnost.
Popis
Kraniodiafyzární dysplazie je závažná kostní dysplazie charakterizovaná masivní generalizovanou hyperostózou a sklerózou, zahrnující zejména lebeční a obličejové kosti. Progresivní kostní invaze do lebečních foramin vede v dětství k těžkému neurologickému postižení (shrnutí podle Bruetona a Wintera, 1990). Skleróza je tak závažná, že výsledná deformace obličeje se označuje jako „leontiasis ossea“ (leoninská tvář) a ukládání kostí vede k progresivní stenóze kraniofaciálních otvorů (shrnutí Kim et al., 2011).
Klinické příznaky
Schaefer et al. (1986) popsali matku a její dítě mužského pohlaví postižené kraniotubulární dysplazií charakterizovanou těžkou kraniofaciální hyperostózou a sklerózou s obliterací paranazálních dutin a foramin lební baze. Výsledkem byla těžká oboustranná ztráta sluchu a obličejová diplegie s relativně šetrným postižením zrakových nervů. Dlouhé kosti vykazovaly extrémní asymetrickou hyperostózu a sklerózu diafýz a známky defektní modelace metafýz. Páteř, žebra, klíční kosti a pánev vykazovaly určitý stupeň sklerózy a poruchy modelace, ale byly méně závažně postiženy. Znaky odlišující poruchu u těchto pacientů od dříve definované kraniodiafyzární dysplazie (218300) byly větší stupeň hyperostózy a sklerózy, zjevně dominantní přenos a postižení metafýz.
Bieganski et al. (2007) referovali o chlapci s těžkou kraniodiafyzární dysplazií a jeho zřejmě nepostižené matce. Chlapec měl při narození přítomnou rozsáhlou osteosklerózu a diagnóza CDD byla stanovena ve věku 4 týdnů. Jeho obličejové změny s věkem progredovaly s výraznou hyperplazií obličejových kostí. Vyvinula se u něj obličejová diplegie, oboustranná převodní ztráta sluchu a atrofie zrakového nervu. V 7 letech se u něj objevilo progresivní genu valgum a drobné cystické radiotranslucence distálních epifýz femuru, které se vyskytují při hyperparatyreóze. Metabolická vyšetření odhalila zvýšený PTH na 306,1 pg/ml (norma 15-65 pg/ml) a sérová alkalická fosfatáza byla 1491 IU/l (norma méně než 455 IU/l). Celkový vápník byl v normě a sérový fosfát byl mírně snížen. Sken krku a hrudníku ukázal ložisko zvýšeného vychytávání traceru odpovídající adenomu příštítných tělísek. Bieganski et al. (2007) zaznamenali určitou podobnost ve vzhledu obličeje mezi matkou a synem. Rentgenové snímky u matky odhalily ztluštělé, sklerotické kosti kalvy a baze lební. Kosti nohou a rukou byly normální. Biochemická vyšetření odhalila zvýšenou alkalickou fosfatázu a normální sérový vápník, fosfor a parathormon. Bieganski et al. (2007) předpokládali, že matka měla somatický a gonadální mozaicizmus, což vysvětluje její subklinický průběh a těžce postiženého syna. Hyperparatyreóza nebyla dříve u CDD hlášena. Parathormon byl normální u pacienta, o němž referovali Schaefer et al (1986), a zvýšený u pětiletého chlapce, o němž referovali Brueton a Winter (1990).
Hennekam et al (2010) vyslovili domněnku, že pacient popsaný Lelekem (1961) jako příklad Camuratiho-Engelmannovy choroby mohl mít kraniodiafyzární dysplazii.
Kim et al. (2011) referovali o korejské dívce s těžkou CDD. Ve věku 3 měsíců měla potíže s dýcháním nosními dírkami, což vyžadovalo chirurgickou korekci suspektní choanální atrézie. Fyzikální vyšetření ve věku 3 let ukázalo makrocefalii, hypertelorismus, široký plochý nosní můstek se sedlovitým nosem a prominující dolní čelisti. Oftalmologické vyšetření prokázalo edém papily v důsledku zvýšeného nitrolebního tlaku. CT hlavy prokázalo hlubokou osteosklerózu a hyperostózu obličejových kostí, což vedlo k obliteraci paranazálních dutin, středoušních dutin, vnitřních zvukovodů a kanálků zrakového nervu. Histologické vyšetření patrových kostí prokázalo kortikální sklerózu s cementovými liniemi. Byla zjištěna mírná nedomodelovanost metadiafýz dlouhých kostí a ztluštění žeber. Laboratorní vyšetření prokázala zvýšení parathormonu a alkalické fosfatázy. Porucha progredovala, což mělo za následek zhoršení sluchu a zraku a chronické bolesti hlavy. Pacient zemřel ve věku 8,5 roku po operaci ke snížení nitrolebního tlaku.
Molekulární genetika
U korejské dívky s autozomálně dominantní CDD identifikovali Kim et al. (2011) de novo heterozygotní mutaci v genu SOST (V21M; 605740.0005). Genetická analýza pacientky, kterou uvádí Bieganski et al. (2007), identifikovala druhou heterozygotní mutaci SOST postihující stejné reziduum (V21L; 605740.0006). DNA od pravděpodobně postižené matky druhého pacienta nebyla k dispozici. Obě mutace ovlivnily signální peptid sekrece proteinu a funkční expresní studie in vitro ukázaly, že mutace vedly k významně snížené sekreci SOST, ačkoli proteiny byly v buňkách produkovány. Kim et al. (2011) upozornili na fenotypové odlišnosti od jiných poruch způsobených mutacemi SOST, které jsou méně závažné a přenášejí se autozomálně recesivně, a postulovali dominantně negativní mechanismus u CDD.