TESTO
Un segno di numero (#) è usato con questa voce a causa della prova che la displasia craniodiafisaria autosomica dominante (CDD) è causata da mutazione eterozigote nel gene SOST (605740) sul cromosoma 17q21.
La sclerosteosi (SOST1; 269500) e la malattia di van Buchem (VBCH; 239100), sono disturbi allelici meno gravi e mostrano un’eredità autosomica recessiva.
Descrizione
La displasia craniodiafisaria è una grave displasia ossea caratterizzata da una massiccia iperostosi generalizzata e sclerosi, che coinvolge soprattutto le ossa craniche e facciali. L’invasione progressiva dell’osso sui forami cranici porta ad una grave compromissione neurologica nell’infanzia (riassunto di Brueton e Winter, 1990). La sclerosi è così grave che la distorsione facciale risultante viene definita “leontiasi ossea” (facies leonina), e il deposito osseo provoca una progressiva stenosi dei forami cranio-facciali (sintesi di Kim et al., 2011).
Caratteristiche cliniche
Schaefer et al. (1986) hanno descritto una madre e il suo bambino maschio affetto da una displasia craniotubulare caratterizzata da una grave iperostosi e sclerosi craniofacciale con obliterazione dei seni paranasali e dei forami della base cranica. Ne risultò una grave ipoacusia bilaterale e una diplegia facciale con relativo risparmio dei nervi ottici. Le ossa lunghe mostravano un’estrema iperostosi asimmetrica e sclerosi delle diafisi e l’evidenza di un difetto di modellazione nelle metafisi. La colonna vertebrale, le costole, le clavicole e il bacino hanno tutti mostrato un certo grado di sclerosi e di modellazione difettosa, ma sono stati coinvolti meno gravemente. Le caratteristiche che distinguono il disordine in questi pazienti dalla displasia craniodiafisaria precedentemente definita (218300) erano un maggior grado di iperostosi e sclerosi, apparente trasmissione dominante, e coinvolgimento metafisario.
Bieganski et al. (2007) hanno riportato un ragazzo con grave displasia craniodiafisaria e la sua madre apparentemente non affetta. Il bambino aveva una vasta osteosclerosi presente alla nascita e la diagnosi di CDD è stata fatta a 4 settimane di età. I suoi cambiamenti facciali sono progrediti con l’età con una marcata iperplasia dell’osso facciale. Ha sviluppato la diplegia facciale, la perdita bilaterale dell’udito conduttivo e l’atrofia del nervo ottico. All’età di 7 anni, ha sviluppato il genu valgum progressivo e le piccole cisti-come radiotranslucenze delle epifisi femorali distali come visto nel hyperparathyroidism. Gli studi metabolici hanno rivelato un PTH elevato a 306,1 pg/ml (normale, 15-65 pg/ml) e la fosfatasi alcalina sierica era 1491 IU/L (normale, meno di 455 IU/L). Il calcio totale era normale e il fosfato sierico era leggermente diminuito. Una scansione del collo e del torace ha mostrato un focus di aumentato assorbimento del tracciante corrispondente a un adenoma paratiroideo. Bieganski et al. (2007) hanno notato una certa somiglianza nell’aspetto del viso tra la madre e il figlio. Le radiografie nella madre hanno rivelato ossa ispessite e sclerotiche del calvario e della base cranica. Le ossa delle gambe e delle mani erano normali. Gli studi biochimici hanno rivelato un aumento della fosfatasi alcalina e calcio, fosforo e ormone paratiroideo normali. Bieganski et al. (2007) hanno suggerito che la madre avesse un mosaicismo somatico e gonadico, spiegando il suo decorso subclinico e il suo figlio gravemente colpito. L’iperparatiroidismo non era stato precedentemente segnalato nella CDD. L’ormone paratiroideo era normale nel paziente riportato da Schaefer et al. (1986) ed elevato in un bambino di 5 anni riportato da Brueton e Winter (1990).
Hennekam et al. (2010) hanno suggerito che il paziente descritto da Lelek (1961) come esempio di malattia di Camurati-Engelmann potrebbe aver avuto una displasia craniodiafisaria.
Kim et al. (2011) hanno riportato una bambina coreana con grave CDD. All’età di 3 mesi, aveva difficoltà a respirare attraverso le narici, richiedendo una correzione chirurgica di sospetta atresia choanale. L’esame fisico all’età di 3 anni ha mostrato macrocefalia, ipertelorismo, un ampio ponte nasale piatto con naso a sella e mandibole prominenti. L’esame oftalmologico ha mostrato un papilledema secondario all’aumento della pressione intracranica. La TAC della testa ha mostrato una profonda osteosclerosi e iperostosi delle ossa facciali, con conseguente obliterazione dei seni paranasali, delle cavità dell’orecchio medio, dei canali acustici interni e dei canali del nervo ottico. Gli studi istologici delle ossa palatine hanno mostrato una sclerosi corticale con linee di cemento. C’era un lieve sottomodellamento delle metadiafisi delle ossa lunghe e un ispessimento delle costole. Gli studi di laboratorio hanno mostrato un aumento dell’ormone paratiroideo e della fosfatasi alcalina. Il disturbo era progressivo, con conseguente deterioramento dell’udito e della vista, e mal di testa cronici. Il paziente è morto all’età di 8,5 anni dopo un intervento chirurgico per ridurre la pressione intracranica.
Genetica molecolare
In una ragazza coreana con CDD autosomica dominante, Kim et al. (2011) hanno identificato una mutazione eterozigote de novo nel gene SOST (V21M; 605740.0005). L’analisi genetica del paziente riportato da Bieganski et al. (2007) ha identificato una seconda mutazione eterozigote SOST che colpisce lo stesso residuo (V21L; 605740.0006). Il DNA della madre possibilmente affetta del secondo paziente non era disponibile. Entrambe le mutazioni hanno interessato il peptide del segnale di secrezione della proteina, e gli studi di espressione funzionale in vitro hanno mostrato che le mutazioni hanno portato a una secrezione di SOST significativamente ridotta, anche se le proteine sono state prodotte nelle cellule. Kim et al. (2011) hanno notato le differenze fenotipiche da altri disturbi dovuti a mutazioni SOST, che sono meno gravi e trasmessi in un modello autosomico recessivo, e hanno postulato un meccanismo dominante-negativo in CDD.