OMIM Eintrag – # 122860 – CRANIODIAPHYSEAL DYSPLASIA, AUTOSOMAL DOMINANT; CDD

TEXT

Ein Nummernzeichen (#) wird bei diesem Eintrag verwendet, da nachgewiesen wurde, dass die autosomal dominante kraniodiaphysäre Dysplasie (CDD) durch eine heterozygote Mutation im SOST-Gen (605740) auf Chromosom 17q21 verursacht wird.

Die Sklerosteose (SOST1; 269500) und die van-Buchem-Krankheit (VBCH; 239100) sind allelische Erkrankungen, die weniger schwerwiegend sind und autosomal rezessiv vererbt werden.

Die kraniodiaphysäre Dysplasie ist eine schwere Knochendysplasie, die durch eine massive generalisierte Hyperostose und Sklerose gekennzeichnet ist, die insbesondere den Schädel und die Gesichtsknochen betrifft. Die fortschreitende knöcherne Beeinträchtigung der Schädelforamina führt zu schweren neurologischen Beeinträchtigungen im Kindesalter (Zusammenfassung von Brueton und Winter, 1990). Die Sklerose ist so schwerwiegend, dass die daraus resultierende Verzerrung des Gesichts als „leontiasis ossea“ (leonine facies) bezeichnet wird, und die Knochenablagerungen führen zu einer fortschreitenden Verengung der kraniofazialen Foramina (Zusammenfassung von Kim et al., 2011).

Schaefer et al. (1986) beschrieben eine Mutter und ihren männlichen Säugling, die von einer kraniotubulären Dysplasie betroffen waren, die durch eine schwere kraniofaziale Hyperostose und Sklerose mit Obliteration der Nasennebenhöhlen und Foramina der Schädelbasis gekennzeichnet war. Daraus resultierten eine schwere beidseitige Schwerhörigkeit und eine Gesichtsdiplegie mit relativer Schonung der Sehnerven. Die Röhrenknochen wiesen eine extreme asymmetrische Hyperostose und Sklerose der Diaphysen sowie Hinweise auf einen Modellierungsfehler in den Metaphysen auf. Die Wirbelsäule, die Rippen, die Schlüsselbeine und das Becken wiesen alle ein gewisses Maß an Sklerose und fehlerhafter Modellierung auf, waren aber weniger stark betroffen. Merkmale, die die Störung bei diesen Patienten von der zuvor definierten kraniodiaphysären Dysplasie (218300) unterscheiden, waren ein größeres Ausmaß an Hyperostose und Sklerose, eine offensichtlich dominante Übertragung und eine Beteiligung der Metaphysen.

Bieganski et al. (2007) berichteten über einen Jungen mit schwerer kraniodiaphysärer Dysplasie und seine offenbar nicht betroffene Mutter. Der Junge wies bei der Geburt eine ausgedehnte Osteosklerose auf, und die Diagnose CDD wurde im Alter von 4 Wochen gestellt. Seine Gesichtsveränderungen schritten mit zunehmendem Alter fort und führten zu einer ausgeprägten Hyperplasie der Gesichtsknochen. Er entwickelte eine faziale Diplegie, eine beidseitige Schallleitungsschwerhörigkeit und eine Atrophie des Sehnervs. Im Alter von 7 Jahren entwickelte er ein fortschreitendes Genu valgum und kleine zystenartige Röntgentransluzenzen an den distalen Oberschenkelepiphysen, wie sie bei Hyperparathyreoidismus auftreten. Stoffwechseluntersuchungen ergaben einen erhöhten PTH-Wert von 306,1 pg/ml (normal, 15-65 pg/ml) und eine alkalische Phosphatase im Serum von 1491 IU/ L (normal, weniger als 455 IU/L). Das Gesamtkalzium war normal und das Serumphosphat war leicht erniedrigt. Eine Ultraschalluntersuchung von Hals und Brust zeigte einen Herd mit erhöhter Traceraufnahme, der auf ein Nebenschilddrüsenadenom hinweist. Bieganski et al. (2007) stellten eine gewisse Ähnlichkeit im Gesichtsausdruck von Mutter und Sohn fest. Die Röntgenaufnahmen der Mutter zeigten verdickte, sklerotische Knochen des Kalvarienbergs und der Schädelbasis. Die Bein- und Handknochen waren normal. Biochemische Untersuchungen ergaben eine erhöhte alkalische Phosphatase und normale Serumkalzium-, Phosphor- und Parathormonwerte. Bieganski et al. (2007) vermuteten, dass die Mutter einen somatischen und gonadalen Mosaizismus aufwies, was ihren subklinischen Verlauf und ihren schwer betroffenen Sohn erklären würde. Über Hyperparathyreoidismus war bei CDD bisher nicht berichtet worden. Das Nebenschilddrüsenhormon war bei dem von Schaefer et al. (1986) berichteten Patienten normal und bei einem 5-jährigen Jungen, über den Brueton und Winter (1990) berichteten, erhöht.

Hennekam et al. (2010) schlugen vor, dass der von Lelek (1961) als Beispiel für die Camurati-Engelmann-Krankheit beschriebene Patient möglicherweise eine kraniodiaphysäre Dysplasie hatte.

Kim et al. (2011) berichteten über ein koreanisches Mädchen mit schwerer CDD. Im Alter von 3 Monaten hatte sie Schwierigkeiten, durch die Nasenlöcher zu atmen, was eine chirurgische Korrektur einer vermuteten Choanalatresie erforderte. Die körperliche Untersuchung im Alter von 3 Jahren zeigte Makrozephalie, Hypertelorismus, einen breiten flachen Nasenrücken mit Sattelnase und vorstehende Unterkiefer. Die ophthalmologische Untersuchung ergab ein Papillenödem als Folge eines erhöhten Hirndrucks. Die CT-Untersuchung des Kopfes zeigte eine ausgeprägte Osteosklerose und Hyperostose der Gesichtsknochen, was zu einer Verödung der Nasennebenhöhlen, der Mittelohrhöhlen, der inneren Gehörgänge und der Sehnervenkanäle führte. Histologische Untersuchungen der Gaumenknochen zeigten eine Kortikalsklerose mit Zementlinien. Die Metadiaphysen der Röhrenknochen waren leicht untermodelliert und die Rippen verdickt. Laboruntersuchungen ergaben einen Anstieg des Parathormons und der alkalischen Phosphatase. Die Erkrankung war progressiv und führte zu einer Verschlechterung des Hör- und Sehvermögens sowie zu chronischen Kopfschmerzen. Der Patient starb im Alter von 8,5 Jahren nach einer Operation zur Senkung des Hirndrucks.

Bei einem koreanischen Mädchen mit autosomal dominanter CDD identifizierten Kim et al. (2011) eine de novo heterozygote Mutation im SOST-Gen (V21M; 605740.0005). Bei der genetischen Analyse des von Bieganski et al. (2007) berichteten Patienten wurde eine zweite heterozygote SOST-Mutation identifiziert, die denselben Rest betrifft (V21L; 605740.0006). DNA von der möglicherweise betroffenen Mutter des zweiten Patienten war nicht verfügbar. Beide Mutationen betrafen das Sekretionssignalpeptid des Proteins, und funktionelle In-vitro-Expressionsstudien zeigten, dass die Mutationen zu einer deutlich verringerten SOST-Sekretion führten, obwohl die Proteine in den Zellen produziert wurden. Kim et al. (2011) wiesen auf die phänotypischen Unterschiede zu anderen Erkrankungen aufgrund von SOST-Mutationen hin, die weniger schwerwiegend sind und autosomal rezessiv vererbt werden, und postulierten einen dominant-negativen Mechanismus bei CDD.