La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa devastadora sin cura conocida. Aproximadamente el 90% de los casos de ELA son esporádicos, lo que sugiere que hay múltiples factores que contribuyen a influir en el riesgo, la aparición y la progresión de la enfermedad. La dieta y el sexo son dos factores que, según se ha informado, alteran el riesgo, la aparición y la progresión de la ELA en los seres humanos y en los modelos animales, proporcionando posibles modificadores de la enfermedad. Varios estudios epidemiológicos han identificado dietas que afectan positivamente a los pacientes con ELA, incluyendo varias dietas altas en calorías basadas en grasas o azúcares, mientras que se han desarrollado modelos animales para comprobar el funcionamiento de estas dietas a nivel molecular. Estas dietas pueden compensar las alteraciones metabólicas que se producen en la ELA, como el hipermetabolismo, la disminución del índice de masa corporal (IMC) y la hiperlipidemia. Las diferencias dependientes del sexo también han surgido de estudios epidemiológicos a gran escala, así como de estudios en modelos de ratón. Además, se ha demostrado que las hormonas sexuales afectan al riesgo o a la progresión de la enfermedad. Aquí se revisarán los estudios sobre los efectos de la dieta y el sexo en el riesgo, la aparición y la progresión de la ELA. La comprensión de estos resultados dependientes de la dieta y el sexo puede conducir a la optimización de las terapias específicas del paciente para la ELA.