TEXT
A bejegyzéshez számjelet (#) használunk, mivel bizonyított, hogy az autoszomális domináns craniodiaphysealis dysplasia (CDD) oka a 17q21 kromoszómán található SOST gén (605740) heterozigóta mutációja.
A szkleroszteózis (SOST1; 269500) és a van Buchem-kór (VBCH; 239100) allélos rendellenességek, amelyek kevésbé súlyosak és autoszomális recesszív öröklődést mutatnak.
Leírás
A craniodiaphysealis dysplasia egy súlyos csontdiszplázia, amelyet masszív generalizált hyperostosis és szklerózis jellemez, különösen a koponya- és arccsontokat érintve. A koponyacsontok progresszív csontosodása gyermekkorban súlyos neurológiai károsodáshoz vezet (Brueton és Winter összefoglalója, 1990). A szklerózis olyan súlyos, hogy a kialakuló arctorzulást “leontiasis ossea”-nak (leonine facies) nevezik, a csontlerakódás pedig a koponyacsontok progresszív szűkületét eredményezi (összefoglaló: Kim et al., 2011).
Klinikai jellemzők
Schaefer és munkatársai (1986) egy anyát és fiú csecsemőjét írták le, akiket craniotubularis dysplasia érintett, amelyet súlyos craniofaciális hyperostosis és szklerózis jellemez, a melléküregek és a koponyaalapi foraminák obliterációjával. Súlyos kétoldali halláskárosodás és arckoponya diplegia alakult ki, a látóidegek viszonylagos kímélete mellett. A hosszú csontok extrém aszimmetrikus hyperostosist és a diafízisek szklerózisát, valamint a metafízisek modellezési hibájának bizonyítékát mutatták. A gerinc, a bordák, a kulcscsontok és a medence mindegyike mutatott valamilyen fokú szklerózist és modellezési hibát, de kevésbé volt súlyosan érintett. E betegek esetében a rendellenességet a korábban meghatározott craniodiafízis-diszpláziától (218300) a hyperostosis és a szklerózis nagyobb foka, a nyilvánvalóan domináns átvitel és a metafízis érintettsége különböztette meg.
Bieganski és munkatársai (2007) egy súlyos craniodiaphysealis dysplasiában szenvedő fiúról és látszólag nem érintett édesanyjáról számoltak be. A fiúnál már születésekor kiterjedt oszteoszklerózis volt jelen, és a CDD diagnózisát 4 hetes korában állították fel. Arcának elváltozásai az életkor előrehaladtával kifejezett arccsont-hyperpláziával haladtak. Arcbénulás, kétoldali vezetéses halláscsökkenés és látóideg-atrófia alakult ki nála. 7 éves korában progresszív genu valgum és a disztális combcsont epifízisek kis cisztaszerű radiotranszlucenciái alakultak ki, mint a hyperparathyreosisban. A metabolikus vizsgálatok 306,1 pg/ml-re emelkedett PTH-t mutattak ki (normális, 15-65 pg/ml), a szérum alkalikus foszfatáz értéke pedig 1491 NE/l volt (normális, kevesebb mint 455 NE/l). Az összkalcium normális volt, a szérumfoszfát pedig enyhén csökkent. A nyak és a mellkas ultrahangvizsgálata fokozott nyomjelzőanyag-felvételt mutatott, ami mellékpajzsmirigy-adenomának felel meg. Bieganski és munkatársai (2007) az anya és a fiú arca között némi hasonlóságot észleltek. Az anya röntgenfelvételei megvastagodott, szklerotikus csontokat mutattak a vádlin és a koponyaalapon. A láb- és kézcsontok normálisak voltak. A biokémiai vizsgálatok emelkedett alkalikus foszfatázt és normális szérum kalciumot, foszfort és parathormont mutattak ki. Bieganski és munkatársai (2007) szerint az anya szomatikus és gonád mozaikizmusban szenvedett, ami magyarázatot ad a szubklinikus lefolyására és a súlyosan érintett fiára. Korábban nem számoltak be hiperparathyreoidizmusról CDD-ben. A mellékpajzsmirigyhormon normális volt a Schaefer és munkatársai (1986) által közölt betegnél, és emelkedett egy Brueton és Winter (1990) által közölt 5 éves fiúnál.
Hennekam és munkatársai (2010) felvetették, hogy a Lelek (1961) által a Camurati-Engelmann-kór példájaként leírt betegnek craniodiaphysealis dysplasiája lehetett.
Kim és munkatársai (2011) egy koreai lányról számoltak be, aki súlyos CDD-ben szenvedett. A kislánynak 3 hónapos korában nehézségei voltak az orrlyukain keresztül történő légzéssel, ami a choanal atresia gyanúja miatt műtéti korrekciót igényelt. A 3 éves korban végzett fizikális vizsgálat makrokefáliát, hipertelorizmust, széles, lapos orrhátat, nyeregorrú orrot és kiemelkedő állkapcsot mutatott. A szemészeti vizsgálat a megnövekedett koponyaűri nyomás következtében kialakuló papillödémát mutatott. A fej CT-vizsgálata az arccsontok mélyreható osteosclerosisát és hyperostosisát mutatta, ami az orrmelléküregek, a középfül üregeinek, a belső hallójáratoknak és a látóidegcsatornáknak az elmosódását eredményezte. A szájpadláscsontok szövettani vizsgálata kortikális szklerózist mutatott cementvonalakkal. A hosszú csontok metadiafízisének enyhe alulformálódása és a bordák megvastagodása volt megfigyelhető. A laboratóriumi vizsgálatok emelkedett parathormon- és alkalikus foszfatázszintet mutattak ki. A betegség progresszív volt, hallás- és látásromlással, valamint krónikus fejfájással járt. A beteg 8,5 éves korában halt meg a koponyaűri nyomás csökkentésére irányuló műtétet követően.
Molekuláris genetika
Egy autoszomális domináns CDD-ben szenvedő koreai lánynál Kim és munkatársai (2011) de novo heterozigóta mutációt azonosítottak a SOST génben (V21M; 605740.0005). A Bieganski és munkatársai (2007) által közölt beteg genetikai elemzése egy második heterozigóta SOST-mutációt azonosított, amely ugyanazt a reziduumot érinti (V21L; 605740.0006). A második beteg valószínűleg érintett anyjának DNS-e nem állt rendelkezésre. Mindkét mutáció a fehérje szekréciós szignálpeptidjét érintette, és in vitro funkcionális expressziós vizsgálatok azt mutatták, hogy a mutációk jelentősen csökkent SOST-szekréciót eredményeztek, bár a fehérjék termelődtek a sejtekben. Kim és munkatársai (2011) megjegyezték a fenotípusos különbségeket más SOST-mutációk okozta rendellenességektől, amelyek kevésbé súlyosak és autoszomális recesszív mintázatban öröklődnek, és domináns-negatív mechanizmust posztuláltak a CDD-ben.