2018 Grantee: Andrew Aguirre, MD, PhD
Dana-Farber Cancer Institute
Research Project: 膵臓癌における新規標的の機能的遺伝子探索
Award: 2018 Skip Viragh Pancreatic Cancer Action Network Catalyst Grant
Award Period: 2018年7月1日～2021年6月30日
金額 50万ドル
略歴
アギーレ博士は、ダナファーバーがん研究所およびハーバード大学とMITのブロード研究所の医師科学者、腫瘍医である。 Aguirre博士はミシガン大学の学部生であった後、ハーバード大学医学部で医学博士号と博士号を取得した。 大学院では、Ronald DePinho博士の研究室で膵臓癌のマウスモデルの開発を中心に研究した。 マサチューセッツ総合病院で内科のレジデントとチーフレジデントを修了した後、ダナファーバーがん研究所で腫瘍学の研修を受けた。 アギーレ博士は、ウィリアム・ハーン博士とブライアン・ウォルピン博士のもとで博士研究を行い、1）膵臓がんにおける新しい治療標的（薬剤の標的となるがん細胞特有の側面）の特定、2）患者固有の腫瘍モデルの研究に基づく膵臓がん治療への個人化アプローチの開発、を中心に研究を行ってきた。 この間、アギーレ博士は、Samuel Stroum氏を記念して資金提供されたPancreatic Cancer Action NetworkからFellowship Awardを受賞しています。
プロジェクトの概要
KRAS癌遺伝子は、ほとんどの膵臓癌で変異しており、この疾患の主要な遺伝的要因となっています。 残念ながら、変異したRASタンパク質を標的とする薬剤を開発する試みは成功していません。 KRASが活性化すると、MAPキナーゼ経路として知られる他のタンパク質の活性を「オン」にし、最終的に無制限の細胞増殖、生存、その他がん細胞に共通する特徴をもたらします。
阻害剤と呼ばれるいくつかの治療法は、これらのMAPキナーゼタンパク質の活性をブロックできますが、すい臓がん患者には効果が見られませんでした。 これは、これらのMAPキナーゼ阻害剤の存在下で活性化し、膵臓がん細胞の生存を促進する複雑な代償シグナル伝達経路のセットに一因がある。 これらの生存シグナルの多くは、がん細胞に内在するものですが、その他は、膵臓腫瘍を取り囲み浸潤する組織型の緻密で複雑なネットワークである間質から来る可能性があります
これらの生存シグナルを特定することにより、RAS経路阻害と併用できる新しい治療戦略の開発が可能になると思われます。 このプロジェクトを通じて、アギーレ博士とその同僚は、MAPキナーゼ阻害剤との併用による新たな選択的脆弱性、すなわち合成致死標的を特定した、多くの異なる膵臓がん細胞株で行われた大規模遺伝子スクリーニングデータを活用する予定です
特に、研究チームは、ブロックするとMAPキナーゼ阻害剤との併用で細胞死を引き起こすように見える2つの潜在的治療標的を確認しようとしています。 さらに、MAPキナーゼやKRASが生成するシグナルの弱体化を補うような活性を持つ遺伝子を、革新的な手法で特定することを提案している。 これらの研究を通じて、アギーレ博士は、膵臓がん患者に対する新たな併用療法のアプローチを開発したいと考えています
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