CD163

2.8 Class I Scavenger Receptor

CD163 はハプトグロビン-ヘモグロビン (Hp-Hb) 複合体に対するクラス I スカベンジャー受容体のプロトタイプである。 CD163は単球／マクロファージまたは単球／組織球に分化した造血器悪性腫瘍にのみ発現する（Nguyenら、2005）。 CD163の発現は炎症反応によって厳密に制御されており、抗炎症シグナル（例えば、IL-10、グルココルチコイド）はCD163の発現を誘導するが、炎症性シグナル（例えば、LPS、TNF-α、IFN-γ）はCD163合成を抑制する（Buechler et al.、2000). 複数の腫瘍モデルにおけるCD163の調節の研究は、CD163の高レベルが、「交互に活性化された」M2表現型に向かって分化中のマクロファージの特徴であることを示す（Edin et al, 2012; Fujimura, Kambayashi, Furudate, Kakizaki, & Aiba, 2013; Gordon & Martinez, 2010; Komohara, Ohnishi, Kuratsu, & Takeya, 2008; Tiainen et al, 2014; van Dongen et al, 2010)が挙げられる。 CD163が関与するマクロファージの極性化は、Hp-Hb複合体を捕捉する機能に関連している可能性がある。 Hbの血漿中への放出は、生理的あるいは病的な血管内溶血（例えば、腫瘍の炎症や出血）の際に起こる現象である。 血中の遊離型Hbは血漿糖タンパク質Hpと複合体を形成し、その結果、CD163はカルシウム依存的にHp-Hb複合体と高親和性の相互作用をする（Madsenら、2004年）。 CD163+TAMsへの複合体の結合は、M2表現型へのマクロファージ分極にも関与し、抗炎症サイトカインIL-10の産生に重要なヘム解毒酵素であるストレス応答性ヘモオキシゲナーゼ-1（HO-1）の誘導を促す（内藤、高木、&東村、2014; Sierra-Filardi, Vega, Sanchez-Mateos, Corbi, & Puig-Kroger, 2010; Weis, Weigert, von Knethen, & Brune, 2009)が挙げられる。 したがって、CD163-HO-1-IL-10軸は免疫抑制性TMEの形成に重要な寄与をしていると考えられる。

CD68 およびCD163は組織切片におけるマクロファージの同定にしばしば用いられる（Kong et al.、2013）。 汎マクロファージマーカーとして一般的に使用されるCD68と比較して（Holness & Simmons, 1993）、CD163はM2マクロファージに対する特異的単球／マクロファージマーカーとみなされている（Ambarusら, 2012; Lauら, 2004; Qian & Pollard, 2010）。 CD163+マクロファージの存在は、CD68+マクロファージよりも、より好ましくない臨床病理学的特徴と強い関連を有することが示唆された（Medrek、Ponten、Jirstrom、&Leandersson、2012年）。 多数の研究が、CD163発現の上昇は、メラノーマ（Jensenら、2009）、髄膜腫（Kannoら、2009）を含む様々な種類の癌における進行癌ステージ、不利な予後、早期遠隔再発、及び患者生存率の低下と相関することを実証している。 2013）、乳癌（Mansfield、Heikkila、von Smitten、Vakkila、＜2658＞Leidenius、2012；Shabo、Stal、Olsson、Dore、＜2658＞Svanvik、2008；Tiainenら、2014）、大腸癌（Edinら、2012；Shabo、Olsson、Elkarim、Sun、＜2658＞Svanvik、2014）、口腔扁平上皮癌（He、Bao、ら、et al, 2014; Wang et al., 2014）、卵巣がん（Reinartz et al., 2014）、HCC（Kong et al., 2013）、血管肉腫（藤村ら、2013）、グリオーマ（薦原ら、2008）、消化器間質腫瘍（van Dongen et al, 2010）、T細胞白血病・リンパ腫（Komohara et al., 2013）、急性骨髄性白血病（Garcia, Gardner, & Reichard, 2008）、古典的ホジキンリンパ腫（Klein et al., 2014; Koh, Park, Yoon, Suh, & Huh, 2014）といった造血器系悪性腫瘍が挙げられます。 最近の研究では、化学放射線療法後の頭頸部がんの再発も、原発腫瘍のCD163+マクロファージや再発のCD11b+骨髄系細胞と相関があることが示された（Balermpas et al, 2014）。

いくつかの研究では、乳がん、直腸がん、膀胱がん、髄膜腫の腫瘍細胞自体がCD163を発現し、CD163レベルが転移性グレード、早期再発、患者生存率の低下と関連すると報告している（Kanno et al.2013; Maniecki et al.2012; Shabo, Olsson, Sun, & Svanvik, 2009; Shabo et al.2008 ）。 IRによって誘発された腫瘍細胞上のCD163発現が、これらの細胞を放射線治療に対してより抵抗性にすることが見出された（Shaboら、2008）。 腫瘍細胞がCD163などのマクロファージ表面マーカーを発現するメカニズムとして、がん細胞とTAMの異型細胞融合、あるいはエクソソームを介したこれらの細胞間の一般的な分子交換が提案されている（Shabo & Svanvik、2011）。 また、CD163+腫瘍細胞は、TAMによって誘導されるEMTや転移活性の上昇と関連する、がん細胞の亜集団を構成していることが示唆されている。 CD163+腫瘍細胞では、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）のアップレギュレーションが、アポトーシスの抑制と増殖の亢進に関与していると考えられている（Kanno et al, 2013）。

CD163は最近、炎症反応、血管新生、および組織リモデリングに関与するTNFスーパーファミリーのメンバーであるTNF様弱アポトーシス誘導因子（TWEAK）の受容体として同定された（Boverら、2007； Michaelson & Burkly, 2009； Morenoら, 2009）。 腫瘍細胞では、TWEAKとその受容体FGF-inducible molecule 14（Fn14）との結合により、腫瘍細胞の増殖、移動および浸潤、ならびに腫瘍増殖、血管新生および免疫抑制を促進するNF-κBシグナル伝達および遺伝子発現の刺激が生じる（Cheng, Whitsett, Tran, & Winkles, 2014; Yin et al, 2014、2013）。 マクロファージでは、TWEAKはCD163のスカベンジャー受容体システインリッチドメインに選択的に結合する。 マクロファージによるCD163を介したTWEAKのスカベンジングは、TMEでの分解と隔離に寄与し、TWEAKが腫瘍促進機能を発揮するのを防ぐと考えられ、マクロファージにおけるTWEAK-CD163相互作用の抗腫瘍効果が期待できる（Bover et al, 2007）＜2687＞＜2001＞CD163は膜結合型として存在するだけでなく、血漿や他の組織液中に可溶型（sCD163）としても存在する。 ADAM17はCD163のエクトドメインを切断し、それによってCD163の表面発現をダウンレギュレートすることが示された（Etzerodt, Maniecki, Moller, & Moestrup, 2010; Etzerodt et al, 2014）。 興味深いことに、sCD163は、T細胞の増殖を抑制する能力（Hogger & Sorg, 2001）、および黄色ブドウ球菌の認識と貪食を促進する能力（Kneidl et al, 2012）を有する。 循環sCD163レベルは、予後不良の癌患者の予後バイオマーカーであることが示唆されており、CD163+ TAMの活性上昇を反映していると考えられる（Andersen, Abildgaard, Maniecki, Moller, & Andersen, 2014; Jones et al, 2013; No, Moon, Kim, & Kim, 2013; Sugaya et al, 2012）。 癌におけるsCD163の役割は、十分に理解されていない。 sCD163は、Hp-Hb複合体への結合を競合することによって、TAMの極性化にも関与している可能性がある

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