TEXT
Een nummerteken (#) wordt bij deze entry gebruikt vanwege bewijs dat autosomaal dominante craniodiaphyseale dysplasie (CDD) wordt veroorzaakt door heterozygotie in het SOST-gen (605740) op chromosoom 17q21.
Sclerosteosis (SOST1; 269500) en de ziekte van Buchem (VBCH; 239100), zijn allelische aandoeningen die minder ernstig zijn en een autosomaal recessieve overerving vertonen.
Beschrijving
Craniodiaphyseale dysplasie is een ernstige botdysplasie die wordt gekenmerkt door massale gegeneraliseerde hyperostose en sclerose, waarbij vooral de schedel en de gezichtsbeenderen betrokken zijn. Progressieve botafbraak in de schedelholten leidt tot ernstige neurologische stoornissen op de kinderleeftijd (samenvatting door Brueton en Winter, 1990). De sclerose is zo ernstig dat de resulterende gezichtsvervorming wordt aangeduid als ‘leontiasis ossea’ (leonine facies), en de botafzetting resulteert in progressieve stenose van craniofaciale foramina (samenvatting door Kim et al., 2011).
Klinische kenmerken
Schaefer et al. (1986) beschreven een moeder en haar mannelijke zuigeling met een craniotubulaire dysplasie die werd gekenmerkt door ernstige craniofaciale hyperostose en sclerose met obliteratie van de paranasale sinussen en foramina van de schedelbasis. Een ernstig bilateraal gehoorverlies en diplegie van het aangezicht met relatieve sparing van de oogzenuwen waren het gevolg. De lange beenderen vertoonden een extreme asymmetrische hyperostose en sclerose van de diafysen en bewijs van een modelleringsdefect in de metafysen. De wervelkolom, ribben, sleutelbeenderen en bekken vertoonden allemaal enige mate van sclerose en defecte modellering, maar waren minder ernstig betrokken. Kenmerken die de aandoening bij deze patiënten onderscheiden van de eerder gedefinieerde craniodiaphyseale dysplasie (218300) waren een grotere mate van hyperostose en sclerose, duidelijke dominante overdracht, en metafyseale betrokkenheid.
Bieganski et al. (2007) rapporteerden een jongen met ernstige craniodiaphyseale dysplasie en zijn blijkbaar niet getroffen moeder. De jongen had uitgebreide osteosclerose bij de geboorte en de diagnose van CDD werd gesteld op de leeftijd van 4 weken. Zijn gezichtsveranderingen namen toe met de leeftijd met duidelijke hyperplasie van het gezichtsbeen. Hij ontwikkelde diplegie van het gezicht, bilateraal geleidingsverlies van het gehoor, en atrofie van de oogzenuw. Op 7-jarige leeftijd ontwikkelde hij een progressief genu valgum en kleine cyste-achtige radiotranslucenties van de distale femorale epifysen zoals gezien wordt bij hyperparathyroïdie. Metabole studies toonden een verhoogd PTH tot 306,1 pg/ml (normaal, 15-65 pg/ml) en serum alkalische fosfatase was 1491 IU/L (normaal, minder dan 455 IU/L). Totaal calcium was normaal en serum fosfaat was licht gedaald. Een scan van de hals en borst toonde een focus van verhoogde traceropname die overeenkomt met een bijschildklieradenoom. Bieganski et al. (2007) merkten enige gelijkenis in gezichtsuitdrukking op tussen de moeder en de zoon. De röntgenfoto’s van de moeder toonden verdikte, sclerotische botten van het calvarium en de schedelbasis. Been- en handbeenderen waren normaal. Biochemische studies toonden een verhoogde alkalische fosfatase en normale serum calcium, fosfor, en parathyroïd hormoon. Bieganski et al. (2007) suggereerden dat de moeder somatisch en gonadaal mozaïcisme had, wat haar subklinische beloop en haar ernstig aangedane zoon verklaart. Hyperparathyroïdie was nog niet eerder gemeld bij CDD. Parathyroïdhormoon was normaal bij de patiënt gerapporteerd door Schaefer et al. (1986) en verhoogd bij een 5-jarige jongen gerapporteerd door Brueton en Winter (1990).
Hennekam et al. (2010) suggereerden dat de patiënt die door Lelek (1961) werd beschreven als een voorbeeld van de ziekte van Camurati-Engelmann mogelijk craniodiaphyseale dysplasie had.
Kim et al. (2011) meldden een Koreaans meisje met ernstige CDD. Op de leeftijd van 3 maanden had ze moeite met ademen door haar neusgaten, waardoor chirurgische correctie van vermoedelijke choanale atresie nodig was. Lichamelijk onderzoek op de leeftijd van 3 jaar toonde macrocephalie, hypertelorisme, een brede platte neusbrug met zadelneus, en prominente onderkaken. Oogheelkundig onderzoek toonde papilledema secundair aan verhoogde intracraniële druk. CT-scan van het hoofd toonde ernstige osteosclerose en hyperostose van de aangezichtsbeenderen, resulterend in obliteratie van de paranasale sinussen, middenoorholten, interne akoestische kanalen, en de oogzenuwkanalen. Histologisch onderzoek van de palatinabotten toonde corticale sclerose met cementlijnen. Er was lichte ondermodellering van de metadiafysen van de lange beenderen en verdikking van de ribben. Laboratoriumonderzoek toonde een verhoogd parathyroïdhormoon en alkalische fosfatase. De aandoening was progressief, wat resulteerde in achteruitgang van gehoor en gezichtsvermogen, en chronische hoofdpijn. De patiënt overleed op 8,5-jarige leeftijd na een operatie om de intracraniële druk te verlagen.
Molecular Genetics
In een Koreaans meisje met autosomaal dominante CDD, identificeerden Kim et al. (2011) een de novo heterozygote mutatie in het SOST-gen (V21M; 605740.0005). Genetische analyse van de patiënt gerapporteerd door Bieganski et al. (2007) identificeerde een tweede heterozygote SOST-mutatie die hetzelfde residu beïnvloedt (V21L; 605740.0006). DNA van de mogelijk aangetaste moeder van de tweede patiënte was niet beschikbaar. Beide mutaties beïnvloedden het secretiesignaalpeptide van het eiwit, en in vitro functionele expressiestudies toonden aan dat de mutaties resulteerden in significant verminderde SOST secretie, hoewel de eiwitten wel in de cellen werden geproduceerd. Kim et al. (2011) merkten de fenotypische verschillen op met andere aandoeningen ten gevolge van SOST-mutaties, die minder ernstig zijn en worden overgedragen in een autosomaal recessief patroon, en postuleerden een dominant-negatief mechanisme in CDD.