2.8 Class I Scavenger Receptor
CD163 jest prototypowym receptorem klasy I dla kompleksów haptoglobina-hemoglobina (Hp-Hb). CD163 ulega ekspresji wyłącznie na monocytach/makrofagach lub w nowotworach układu krwiotwórczego o różnicowaniu monocytowo-histiocytarnym (Nguyen i in., 2005). Ekspresja CD163 jest ściśle regulowana przez odpowiedź zapalną, gdzie sygnały przeciwzapalne (np. IL-10, glikokortykoidy) indukują ekspresję CD163, ale sygnały prozapalne (np. LPS, TNF-α, IFN-γ) hamują syntezę CD163 (Buechler i in., 2000). Badania regulacji CD163 w wielu modelach nowotworowych wskazują, że wysoki poziom CD163 jest cechą makrofagów ulegających różnicowaniu w kierunku „alternatywnie aktywowanego” fenotypu M2 (Edin i in., 2012; Fujimura, Kambayashi, Furudate, Kakizaki, & Aiba, 2013; Gordon & Martinez, 2010; Komohara, Ohnishi, Kuratsu, & Takeya, 2008; Tiainen i wsp., 2014; van Dongen i wsp., 2010). Polaryzacja makrofagów z udziałem CD163 może być związana z jego funkcją wymiatania kompleksów Hp-Hb. Uwalnianie Hb do osocza jest zjawiskiem występującym podczas fizjologicznej lub patologicznej hemolizy wewnątrznaczyniowej, np. zapalenia i krwotoku w guzie. Wolna forma Hb w krążeniu tworzy kompleksy z glikoproteiną osocza Hp, co powoduje interakcję CD163 z kompleksami Hp-Hb o wysokim powinowactwie w sposób zależny od wapnia (Madsen i in., 2004). Wiązanie kompleksów z CD163+ TAMs stymuluje indukcję reagującej na stres hemooksygenazy-1 (HO-1), enzymu detoksykacyjnego hemu, który jest również zaangażowany w polaryzację makrofagów w kierunku fenotypu M2 i ważny dla produkcji przeciwzapalnej cytokiny IL-10 (Naito, Takagi, & Higashimura, 2014; Sierra-Filardi, Vega, Sanchez-Mateos, Corbi, & Puig-Kroger, 2010; Weis, Weigert, von Knethen, & Brune, 2009). Zatem oś CD163-HO-1-IL-10 może być ważnym czynnikiem przyczyniającym się do powstawania immunosupresyjnego TME.
CD68 i CD163 są często wykorzystywane do identyfikacji makrofagów w wycinkach tkankowych (Kong i in., 2013). W porównaniu z CD68, który jest powszechnie stosowany jako marker pan-makrofagów (Holness & Simmons, 1993), CD163 jest uważany za specyficzny marker monocytów/makrofagów dla makrofagów M2 (Ambarus i wsp., 2012; Lau i wsp., 2004; Qian & Pollard, 2010). Sugerowano, że obecność makrofagów CD163+ ma silniejszy związek z mniej korzystnymi cechami klinopatologicznymi niż makrofagi CD68+ (Medrek, Ponten, Jirstrom, & Leandersson, 2012). Liczne badania wykazują, że podwyższona ekspresja CD163 koreluje z zaawansowanym stadium nowotworu, niekorzystnym rokowaniem, wczesnym nawrotem odległym i zmniejszonym przeżyciem pacjentów w różnych typach nowotworów, do których należą: czerniak (Jensen i in., 2009), oponiak (Kanno i in., 2013), raka piersi (Mansfield, Heikkila, von Smitten, Vakkila, & Leidenius, 2012; Shabo, Stal, Olsson, Dore, & Svanvik, 2008; Tiainen i wsp., 2014), raka jelita grubego (Edin i wsp., 2012; Shabo, Olsson, Elkarim, Sun, & Svanvik, 2014), raka płaskonabłonkowego jamy ustnej (He, Bao, i wsp., 2014; Wang et al., 2014), raka jajnika (Reinartz et al., 2014), HCC (Kong et al., 2013), angiosarcoma (Fujimura et al., 2013), glejaka (Komohara et al., 2008) i gastrointestinal stromal tumors (van Dongen et al., 2010), a także nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego, takie jak białaczka/chłoniak z komórek T (Komohara i wsp., 2013), ostra białaczka szpikowa (Garcia, Gardner, & Reichard, 2008) i klasyczny chłoniak Hodgkina (Klein i wsp., 2014; Koh, Park, Yoon, Suh, & Huh, 2014). W niedawnym badaniu wykazano, że nawrót raka głowy i szyi po chemioradioterapii korelował również z makrofagami CD163+ w guzie pierwotnym oraz komórkami mieloidalnymi CD11b+ w nawrotach (Balermpas i in., 2014).
Wiele badań donosiło, że sama komórka nowotworowa w raku piersi, raku odbytnicy, raku pęcherza moczowego i oponiaku wykazuje ekspresję CD163 oraz że poziomy CD163 są związane ze stopniem przerzutowym, wczesnym nawrotem i zmniejszonym przeżyciem pacjentów (Kanno i in., 2013; Maniecki i in., 2012; Shabo, Olsson, Sun, & Svanvik, 2009; Shabo i in., 2008). Stwierdzono, że indukowana przez IR ekspresja CD163 na komórkach nowotworowych czyni te komórki bardziej opornymi na radioterapię (Shabo i in., 2008). Zaproponowano dwa mechanizmy wyjaśniające, w jaki sposób komórki nowotworowe wyrażają markery powierzchni makrofagów, takie jak CD163, które obejmują heterotypową fuzję komórek nowotworowych z TAMs lub ogólną wymianę molekularną między tymi komórkami poprzez transfer pośredniczony przez egzosomy (Shabo & Svanvik, 2011). Sugeruje się również, że komórki nowotworowe CD163+ stanowią subpopulację komórek nowotworowych, które są związane z EMT i zwiększoną aktywnością przerzutową indukowaną przez TAMs. Uważa się, że upregulation of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) is responsible for suppressed apoptosis and enhanced proliferation in CD163+ tumor cells (Kanno et al., 2013).
CD163 został ostatnio zidentyfikowany jako receptor dla TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK), członka nadrodziny TNF, który jest zaangażowany w odpowiedzi prozapalne, proangiogenezę i przebudowę tkanek (Bover i in., 2007; Michaelson & Burkly, 2009; Moreno i in., 2009). W komórkach nowotworowych wiązanie TWEAK z jego receptorem FGF-inducible molecule 14 (Fn14) skutkuje stymulacją proliferacji, migracji i inwazji komórek nowotworowych, a także sygnalizacji NF-κB i ekspresji genów, które promują wzrost guza, angiogenezę i supresję immunologiczną (Cheng, Whitsett, Tran, & Winkles, 2014; Yin et al., 2014, 2013). Na makrofagach, TWEAK selektywnie wiąże się z bogatą w cysteinę domeną CD163 receptora scavengerowego. CD163-mediated TWEAK scavenging by macrophages contributes to its degradation and sequestration in TME, which may prevent TWEAK from exerting its tumor-promoting functions, which suggests a potential antitumor benefit of TWEAK-CD163 interaction in macrophages (Bover et al., 2007).
CD163 nie tylko istnieje jako forma związana z błoną, ale również jest obecny jako forma rozpuszczalna (sCD163) w osoczu i innych płynach tkankowych. Wykazano, że ADAM17 rozszczepia ektodomenę CD163, tym samym obniżając ekspresję powierzchniową CD163 (Etzerodt, Maniecki, Moller, & Moestrup, 2010; Etzerodt i in., 2014). Co intrygujące, sCD163 ma zdolności do hamowania proliferacji komórek T (Hogger & Sorg, 2001) oraz promowania rozpoznawania i fagocytozy Staphylococcus aureus (Kneidl i in., 2012). Sugeruje się, że krążący poziom sCD163 jest biomarkerem prognostycznym dla pacjentów z nowotworami o złym wyniku i może odzwierciedlać zwiększoną aktywność CD163+ TAMs (Andersen, Abildgaard, Maniecki, Moller, & Andersen, 2014; Jones et al., 2013; No, Moon, Kim, & Kim, 2013; Sugaya et al., 2012). Rola sCD163 w chorobach nowotworowych jest słabo poznana. Możliwe jest, że sCD163 może również brać udział w polaryzacji TAM poprzez konkurowanie o wiązanie z kompleksami Hp-Hb.
.