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Um sinal de número (#) é usado com esta entrada devido a evidências de que a displasia craniodiafisária autossômica dominante (CDD) é causada por mutação heterozigótica no gene SOST (605740) no cromossomo 17q21.
Esclerosteose (SOST1; 269500) e doença de van Buchem (VBCH; 239100), são desordens alélicas menos graves e apresentam herança autossômica recessiva.
Descrição
Displasia craniodiafisária é uma displasia óssea grave caracterizada por hiperostose e esclerose generalizada massiva, especialmente envolvendo o crânio e ossos faciais. A invasão progressiva do osso em foramina craniana leva a grave comprometimento neurológico na infância (resumo de Brueton e Winter, 1990). A esclerose é tão grave que a distorção facial resultante é referida como “leontiasis ossea” (fácies leoninas), e a deposição óssea resulta em estenose progressiva de foramina craniofacial (resumo por Kim et al., 2011).
Características clínicas
Schaefer et al. (1986) descreveram uma mãe e seu bebê masculino acometido por uma displasia craniotubular caracterizada por hiperostose craniofacial grave e esclerose com obliteração dos seios paranasais e foramina da base do crânio. O resultado foi uma grave perda auditiva bilateral e diplegia facial com relativa pouquidão dos nervos ópticos. Os ossos longos apresentaram uma hiperostose e esclerose assimétrica extrema das diafises e evidência de um defeito de modelagem nas metáfises. A coluna vertebral, costelas, clavículas e pélvis apresentaram todos algum grau de esclerose e modelagem defeituosa, mas foram menos severamente envolvidos. As características que distinguem o distúrbio nestes pacientes da displasia craniodiafisária previamente definida (218300) foram um maior grau de hiperostose e esclerose, transmissão dominante aparente e envolvimento metafisário.
Kim et al. (2011) relataram uma menina coreana com CDD grave. Aos 3 meses de idade, ela tinha dificuldade para respirar através das narinas, necessitando correção cirúrgica da suspeita de atresia choanal. O exame físico aos 3 anos de idade mostrou macrocefalia, hipertelorismo, uma ampla ponte nasal plana com nariz de sela, e mandíbulas proeminentes. O exame oftalmológico mostrou papiledema secundário ao aumento da pressão intracraniana. O exame tomográfico da cabeça mostrou osteosclerose profunda e hiperostose dos ossos da face, resultando na obliteração dos seios paranasais, cavidades do ouvido médio, canais acústicos internos e canais do nervo óptico. Os estudos histológicos dos ossos palatinos mostraram esclerose cortical com linhas de cimento. Houve uma ligeira deterioração das metadiafises dos ossos longos e espessamento das costelas. Estudos laboratoriais mostraram aumento da hormona paratiróide e da fosfatase alcalina. A doença era progressiva, resultando em deterioração da audição e visão, e dores de cabeça crónicas. O paciente morreu aos 8,5 anos de idade após a cirurgia para reduzir a pressão intracraniana.
Genética Molecular
Numa coreana com CDD autossômica dominante, Kim et al. (2011) identificaram uma mutação heterozigótica de novo no gene SOST (V21M; 605740.0005). A análise genética da paciente relatada por Bieganski et al. (2007) identificou uma segunda mutação heterozigótica SOST afetando o mesmo resíduo (V21L; 605740.0006). O DNA da mãe possivelmente afetada do segundo paciente não estava disponível. Ambas as mutações afetaram o peptídeo do sinal de secreção da proteína e estudos de expressão funcional in vitro mostraram que as mutações resultaram em significativa diminuição da secreção de SOST, embora as proteínas tenham sido produzidas nas células. Kim et al. (2011) notaram as diferenças fenotípicas de outros distúrbios devido às mutações SOST, que são menos graves e transmitidas em um padrão autossômico recessivo, e postularam um mecanismo dominante-negativo na CDD.