CD163

2.8 Receptorul scavenger de clasă I

CD163 este prototipul receptorului scavenger de clasă I pentru complexele haptoglobină-hemoglobină (Hp-Hb). CD163 este exprimat exclusiv pe monocite/macrofage sau pe tumorile maligne hematopoietice cu diferențiere monocitară/histiocitară (Nguyen et al., 2005). Expresia CD163 este strâns reglată de răspunsurile inflamatorii, unde semnalele antiinflamatorii (de exemplu, IL-10, glucocorticoid) induc expresia CD163, dar semnalele proinflamatorii (de exemplu, LPS, TNF-α, IFN-γ) suprimă sinteza CD163 (Buechler et al., 2000). Studiile privind reglarea CD163 în mai multe modele tumorale indică faptul că nivelul ridicat de CD163 este o caracteristică a macrofagelor aflate în curs de diferențiere spre fenotipul M2 „alternativ activat” (Edin et al., 2012; Fujimura, Kambayashi, Kambayashi, Furudate, Kakizaki, & Aiba, 2013; Gordon & Martinez, 2010; Komohara, Ohnishi, Kuratsu, & Takeya, 2008; Tiainen et al., 2014; van Dongen et al., 2010). Polarizarea macrofagelor implicată de CD163 poate fi legată de funcția sa de captare a complexelor Hp-Hb. Eliberarea de Hb în plasmă este un fenomen apărut în timpul hemolizei intravasculare fiziologice sau patologice, de exemplu, inflamația și hemoragia în tumoare. Forma liberă de Hb din circulație formează complexe cu glicoproteina plasmatică Hp, ceea ce duce la interacțiunea de mare afinitate a CD163 cu complexele Hp-Hb într-o manieră dependentă de calciu (Madsen et al., 2004). Legarea complexelor la TAM CD163+ stimulează inducerea hemo-oxigenazei-1 (HO-1), o enzimă de detoxifiere a hematiilor care este, de asemenea, implicată în polarizarea macrofagelor către un fenotip M2 și importantă pentru producerea citokinei antiinflamatorii IL-10 (Naito, Takagi, & Higashimura, 2014; Sierra-Filardi, Vega, Sanchez-Mateos, Corbi, & Puig-Kroger, 2010; Weis, Weigert, von Knethen, & Brune, 2009). Astfel, axa CD163-HO-1-IL-10 poate fi un contributor important la formarea TME imunosupresoare.

CD68 și CD163 sunt adesea utilizate pentru a identifica macrofagele în secțiunile de țesut (Kong et al., 2013). În comparație cu CD68 care este utilizat în mod obișnuit ca marker pan-macrofag (Holness & Simmons, 1993), CD163 este considerat un marker specific de monocite/macrofage pentru macrofagele M2 (Ambarus et al., 2012; Lau et al., 2004; Qian & Pollard, 2010). S-a sugerat că prezența macrofagelor CD163+ are o asociere mai puternică cu caracteristici clinicopatologice mai puțin favorabile decât macrofagele CD68+ (Medrek, Ponten, Jirstrom, & Leandersson, 2012). Numeroase studii demonstrează că expresia crescută a CD163 se corelează cu stadii avansate ale cancerului, prognostic nefavorabil, recidivă timpurie la distanță și supraviețuire redusă a pacienților în diferite tipuri de cancer, care includ melanomul (Jensen et al., 2009), meningiomul (Kanno et al., 2013), cancerul de sân (Mansfield, Heikkila, von Smitten, Vakkila, & Leidenius, 2012; Shabo, Stal, Olsson, Dore, & Svanvik, 2008; Tiainen et al., 2014), cancerul colorectal (Edin et al., 2012; Shabo, Olsson, Elkarim, Sun, & Svanvik, 2014), carcinomul oral cu celule scuamoase (He, Bao, et al., 2014; Wang et al., 2014), carcinom ovarian (Reinartz et al., 2014), HCC (Kong et al., 2013), angiosarcom (Fujimura et al., 2013), gliom (Komohara et al., 2008) și tumori stromale gastrointestinale (van Dongen et al., 2010), și tumori maligne hematopoietice, cum ar fi leucemia/limfomul cu celule T (Komohara et al., 2013), leucemia mieloidă acută (Garcia, Gardner, & Reichard, 2008) și limfomul Hodgkin clasic (Klein et al., 2014; Koh, Park, Yoon, Suh, & Huh, 2014). Un studiu recent a arătat că recidiva cancerului de cap și gât după chimioradioterapie s-a corelat, de asemenea, cu macrofagele CD163+ în tumora primară și cu celulele mieloide CD11b+ în recidive (Balermpas et al., 2014).

Mai multe studii au raportat că însăși celula tumorală în cancerul de sân, cancerul rectal, cancerul de vezică urinară și meningiomul exprimă CD163 și că nivelurile CD163 sunt asociate cu gradul metastatic, recidiva precoce și supraviețuirea redusă a pacienților (Kanno et al., 2013; Maniecki et al., 2012; Shabo, Olsson, Sun, & Svanvik, 2009; Shabo et al., 2008). S-a constatat că expresia CD163 indusă de IR pe celulele tumorale a făcut ca aceste celule să devină mai rezistente la radioterapie (Shabo et al., 2008). Au fost propuse două mecanisme pentru a explica modul în care celulele tumorale exprimă markerii de suprafață ai macrofagilor, cum ar fi CD163, care includ fuziunea celulară heterotipică a celulelor canceroase cu TAM sau un schimb molecular generic între aceste celule prin intermediul transferului mediat de exosome (Shabo & Svanvik, 2011). Se sugerează, de asemenea, că celulele tumorale CD163+ constituie o subpopulație de celule canceroase, care sunt asociate cu EMT și cu o activitate metastatică crescută indusă de TAMs. Se crede că reglarea ascendentă a factorului de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) este responsabilă de apoptoza suprimată și de proliferarea sporită în celulele tumorale CD163+ (Kanno et al., 2013).

CD163 a fost identificat recent ca receptor pentru TNF-like TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK), un membru al superfamiliei TNF care este implicat în răspunsuri proinflamatorii, proangiogeneză și remodelare tisulară (Bover et al., 2007; Michaelson & Burkly, 2009; Moreno et al., 2009). În celulele tumorale, legarea TWEAK la receptorul său, molecula 14 indusă de FGF (Fn14), are ca rezultat stimularea proliferării, migrării și invaziei celulelor tumorale, precum și a semnalizării NF-κB și a expresiei genice care promovează creșterea tumorală, angiogeneza și suprimarea imunitară (Cheng, Whitsett, Tran, & Winkles, 2014; Yin et al., 2014, 2013). Pe macrofage, TWEAK se leagă selectiv de domeniul bogat în cisteină al receptorului scavenger CD163. Scurgerea TWEAK mediată de CD163 de către macrofage contribuie la degradarea și sechestrarea sa în TME, ceea ce poate împiedica TWEAK să își exercite funcțiile de promovare a tumorii, ceea ce sugerează un potențial beneficiu antitumoral al interacțiunii TWEAK-CD163 în macrofage (Bover et al., 2007).

CD163 nu există doar ca formă legată de membrană, ci este prezentă și ca formă solubilă (sCD163) în plasmă și în alte fluide tisulare. S-a demonstrat că ADAM17 scindează ectodomeniul CD163, reducând astfel expresia de suprafață a CD163 (Etzerodt, Maniecki, Moller, Moller, & Moestrup, 2010; Etzerodt et al., 2014). În mod intrigant, sCD163 are abilitățile de a inhiba proliferarea celulelor T (Hogger & Sorg, 2001) și de a promova recunoașterea și fagocitoza Staphylococcus aureus (Kneidl et al., 2012). Nivelul sCD163 circulant a fost sugerat ca fiind un biomarker de prognostic pentru pacienții cu cancer cu rezultate slabe și poate reflecta activitatea crescută a TAM CD163+ (Andersen, Abildgaard, Maniecki, Moller, & Andersen, 2014; Jones et al., 2013; No, Moon, Kim, & Kim, 2013; Sugaya et al., 2012). Rolul sCD163 în cancer este slab înțeles. Este posibil ca sCD163 să fie, de asemenea, implicat în polarizarea TAM prin competiția pentru legarea la complexele Hp-Hb

.