Interese de cercetare
Dezvoltarea sexuală este procesul care stabilește dacă un embrion va deveni bărbat sau femeie. Determinarea sexului și diferențierea sexuală rezultată sunt aspecte fundamentale ale dezvoltării normale și modelează profund anatomia, fiziologia și comportamentul aproape tuturor speciilor de animale. În plus, tulburările de diferențiere sexuală (DSD) se numără printre cele mai frecvente sindroame congenitale și au adesea consecințe medicale și sociale grave. Cercetările din laboratorul Zarkower au ca scop descoperirea mecanismelor moleculare și genetice care stau la baza dezvoltării sexuale. Pentru a realiza acest obiectiv, studiem dezvoltarea sexuală la șoarece, unde sunt posibile abordări genetice, genomice și moleculare puternice și unde o mare parte din biologie este similară cu cea a oamenilor. Activitatea noastră se concentrează în mare parte pe o familie de gene pe care le-am descoperit și care sunt conservate pe scară largă în dezvoltarea sexuală. Una dintre acestea, DMRT1, este localizată într-o regiune scurtă a cromozomului 9 uman care este necesară pentru dezvoltarea masculină. Am realizat un șoarece „knock-out” al Dmrt1 și am constatat că aceasta provoacă defecte ale testiculelor similare cu cele ale oamenilor cu deleții ale cromozomului 9. Multe dovezi au implicat Dmrt1 și omologii săi apropiați în determinarea sexului la vertebrate, la păsări, reptile, pești și amfibieni. Recent, am descoperit că identificarea sexuală a celulelor din gonade trebuie menținută în mod activ chiar și la adulți și că întreruperea acestei mențiuni poate determina celulele să „schimbe” sexul printr-un proces de reprogramare a destinului celular sau transdiferențiere. Pentru a înțelege mai bine modul în care sunt controlate destinele celulelor gonadale, utilizăm abordări genomice, inclusiv ChIP-seq, Hi-ChIP și profilarea expresiei, împreună cu direcționarea condiționată a genelor și biologia structurală. Această activitate este în curs de desfășurare, dar a oferit deja informații importante despre menținerea și reprogramarea sorții celulare, cancerul testicular al celulelor germinale, reglarea meiozei și celulele stem ale liniei germinale.
Publicații selectate: PubMed Search
Weinberg P, Berkseth M, Zarkower D, Hobert O. (2018) Sexually Dimorphic unc-6/Netrin Expression Controls Sex-Specific Maintenance of Synaptic Connectivity. Current Biology 28:623-629
Nakagawa T, Zhang T*, Kushi R, Nakano S, Endo T, Nakagawa M, Yanagihara N, Zarkower D., Nakayama K. (2017) Reglarea tranziției mitoză-meioză de către ubiquitin ligază β-TrCP în celulele germinale masculine. Development 144(22):4137-4147.
Zhang T, Oatley J, Bardwell VJ și Zarkower D. (2016) DMRT1 este necesar pentru întreținerea și refacerea celulelor stem spermatogoniale de șoarece. PLoS Genet. 12(9):e1006293.
Murphy, M.W., Lee, J.K., Rojo, S., Gearhart, M.D., Kurahashi, K., Banerjee, S., Loeuille, G.-A., Bashamboo, A., McElreavey, K., Zarkower, D., Aihara, H. și Bardwell, V.J. (2015) O interacțiune străveche proteină-ADN care stă la baza determinării sexului la metazoare. Nature Structural and Molecular Biology 22:442-451.
Gamble, T., Coryell, J., Ezaz, T., Lynch, J., Scantlebury, D.P., și Zarkower, D. (2015) Secvențierea ADN-ului asociat situsului de restricție (RAD-seq) dezvăluie un număr extraordinar de tranziții între sistemele de determinare a sexului din gecko. Molecular Biology of Evolution, 32:1296-1309.
Lindeman, R.E., Gearhart, M.D., Minkina, A., Bardwell, V.J. și Zarkower, D. (2015) Reprogramarea sorții celulare sexuale în ovar prin DMRT1. Current Biology 16:764-771.
Zhang, T., Murphy, M.W., Gearhart., M.D., Bardwell, V.J., și Zarkower, D. (2014) Omologul Doublesex al mamiferelor DMRT6 coordonează tranziția între programele de dezvoltare mitotică și meiotică în timpul spermatogenezei. Development 141:3662-3671.
Minkina A, Matson CK, Lindeman RE, Ghyselinck NB, Bardwell VJ, Zarkower D. DMRT1 protejează celulele gonadale masculine de transdiferențierea sexuală dependentă de retinoizi. Celula de dezvoltare. 2014 Jun 9;29(5):511-20.
Matson CK, Murphy MW, Sarver AL, Griswold MD, Bardwell VJ, Zarkower D. DMRT1 previne reprogramarea feminină în testiculul mamiferelor postnatale. Nature. 2011 Jul 20;476(7358):101-4.
Raymond, C.S., C. Shamu, M.M. Shen, K. Seifert, B. Hirsch, J.Hodgkin și D. Zarkower (1998). Dovezi pentru conservarea evolutivă a genelor care determină sexul. Nature 391:691-695.
Updated: 09/24/2019