2.8 Scavengerreceptor av klass I
CD163 är prototypen av klass I-scavengerreceptorn för haptoglobin-hämoglobinkomplex (Hp-Hb). CD163 uttrycks uteslutande på monocyter/makrofager eller hematopoietiska maligniteter med monocytisk/histiocytär differentiering (Nguyen et al., 2005). CD163-uttrycket regleras noggrant av inflammatoriska reaktioner, där antiinflammatoriska signaler (t.ex. IL-10, glukokortikoid) inducerar CD163-uttrycket, men proinflammatoriska signaler (t.ex. LPS, TNF-α, IFN-γ) undertrycker CD163-syntesen (Buechler et al., 2000). Studier av CD163-reglering i flera tumörmodeller tyder på att den höga nivån av CD163 är ett kännetecken för makrofager som genomgår differentiering mot den ”alternativt aktiverade” M2-fenotypen (Edin et al, 2012; Fujimura, Kambayashi, Furudate, Kakizaki, & Aiba, 2013; Gordon & Martinez, 2010; Komohara, Ohnishi, Kuratsu, & Takeya, 2008; Tiainen et al., 2014; van Dongen et al., 2010). CD163-involverad makrofagpolarisering kan vara relaterad till dess funktion att fånga upp Hp-Hb-komplex. Frisättning av Hb i plasma är ett fenomen som uppträder under fysiologisk eller patologisk intravaskulär hemolys, t.ex. vid inflammation och blödning i tumören. Fri form av Hb i cirkulationen bildar komplex med plasmaglykoproteinet Hp, vilket resulterar i hög affinitetsinteraktion mellan CD163 och Hp-Hb-komplexen på ett kalciumberoende sätt (Madsen et al., 2004). Bindningen av komplexen till CD163+ TAMs stimulerar induktionen av stressresponsivt hemooxygenas-1 (HO-1), ett hem-detoxifieringsenzym som också är involverat i makrofagpolarisering mot en M2-fenotyp och som är viktigt för produktionen av det antiinflammatoriska cytokinet IL-10 (Naito, Takagi, & Higashimura, 2014; Sierra-Filardi, Vega, Sanchez-Mateos, Corbi, & Puig-Kroger, 2010; Weis, Weigert, von Knethen, & Brune, 2009). Således kan axeln CD163-HO-1-IL-10 vara en viktig bidragande faktor till bildandet av immunosuppressiva TME.
CD68 och CD163 används ofta för att identifiera makrofager i vävnadssektioner (Kong et al., 2013). Jämfört med CD68 som vanligen används som en pan-makrofagmarkör (Holness & Simmons, 1993) betraktas CD163 som en specifik monocyt/makrofagmarkör för M2-makrofager (Ambarus et al., 2012; Lau et al., 2004; Qian & Pollard, 2010). Närvaron av CD163+ makrofager föreslogs ha ett starkare samband med mindre gynnsamma klinisk-patologiska egenskaper än CD68+ makrofager (Medrek, Ponten, Jirstrom, & Leandersson, 2012). Ett flertal studier visar att förhöjt CD163-uttryck korrelerar med avancerade cancerstadier, ogynnsam prognos, tidigt distansåterfall och minskad patientöverlevnad i olika typer av cancer, vilket inkluderar melanom (Jensen et al., 2009), meningiom (Kanno et al, 2013), bröstcancer (Mansfield, Heikkila, von Smitten, Vakkila, & Leidenius, 2012; Shabo, Stal, Olsson, Dore, & Svanvik, 2008; Tiainen et al., 2014), kolorektalcancer (Edin et al., 2012; Shabo, Olsson, Elkarim, Sun, & Svanvik, 2014), oralt skivepitelcancer (He, Bao, et al, 2014; Wang et al., 2014), äggstockscancer (Reinartz et al., 2014), HCC (Kong et al., 2013), angiosarkom (Fujimura et al., 2013), gliom (Komohara et al., 2008) och gastrointestinala stromala tumörer (van Dongen et al, 2010) och hematopoetiska maligniteter, såsom T-cellleukemi/lymfom (Komohara et al., 2013), akut myeloisk leukemi (Garcia, Gardner, & Reichard, 2008) och klassiskt Hodgkinlymfom (Klein et al., 2014; Koh, Park, Yoon, Suh, & Huh, 2014). En nyligen genomförd studie visade att återfall av huvud- och halscancer efter kemoradioterapi också korrelerade med CD163+ makrofager i primärtumören och CD11b+ myeloida celler i återfall (Balermpas et al, 2014).
Flera studier rapporterade att själva tumörcellen i bröstcancer, rektalcancer, blåscancer och meningiom uttrycker CD163 och att CD163-nivåerna är förknippade med metastatisk grad, tidiga återfall och minskad patientöverlevnad (Kanno et al., 2013; Maniecki et al., 2012; Shabo, Olsson, Sun, & Svanvik, 2009; Shabo et al., 2008). Man fann att IR-inducerat CD163-uttryck på tumörceller gjorde dessa celler mer resistenta mot strålbehandling (Shabo et al., 2008). Två mekanismer har föreslagits för att förklara hur tumörceller uttrycker makrofagytmarkörer som CD163, vilket inkluderar cancercellernas heterotypiska cellfusion med TAMs eller ett generiskt molekylärt utbyte mellan dessa celler via exosommedierad överföring (Shabo & Svanvik, 2011). CD163+ tumörceller föreslås också utgöra en subpopulation av cancerceller som förknippas med EMT och ökad metastatisk aktivitet som induceras av TAMs. Uppreglering av granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) tros vara ansvarig för undertryckt apoptos och ökad proliferation i CD163+ tumörceller (Kanno et al, 2013).
CD163 identifierades nyligen som en receptor för TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK), en medlem av TNF-superfamiljen som är involverad i proinflammatoriska reaktioner, proangiogenes och vävnadsremodellering (Bover et al., 2007; Michaelson & Burkly, 2009; Moreno et al., 2009). I tumörceller leder bindning av TWEAK till dess receptor FGF-inducerbar molekyl 14 (Fn14) till stimulering av tumörcellsproliferation, migration och invasion samt NF-κB-signalering och genuttryck som främjar tumörtillväxt, angiogenes och immunsuppression (Cheng, Whitsett, Tran, & Winkles, 2014; Yin et al., 2014, 2013). På makrofager binder TWEAK selektivt till scavengerreceptorns cysteinrika domän av CD163. CD163-medierad TWEAK-avskiljning av makrofager bidrar till dess nedbrytning och sekretering i TME, vilket kan hindra TWEAK från att utöva sina tumörfrämjande funktioner, vilket tyder på en potentiell antitumörfördel av TWEAK-CD163-interaktionen i makrofager (Bover et al., 2007).
CD163 existerar inte bara som en membranbunden form, utan finns också som en löslig form (sCD163) i plasma och andra vävnadsvätskor. ADAM17 har visat sig klyva CD163 ektodomän och därigenom nedreglera ytuttrycket av CD163 (Etzerodt, Maniecki, Moller, Moller, & Moestrup, 2010; Etzerodt et al., 2014). Intressant nog har sCD163 förmågan att hämma T-cellernas proliferation (Hogger & Sorg, 2001) och att främja igenkänning och fagocytos av Staphylococcus aureus (Kneidl et al., 2012). Den cirkulerande sCD163-nivån har föreslagits vara en prognostisk biomarkör för cancerpatienter med dåligt resultat och kan återspegla ökad aktivitet hos CD163+ TAMs (Andersen, Abildgaard, Maniecki, Moller, & Andersen, 2014; Jones et al., 2013; No, Moon, Kim, & Kim, 2013; Sugaya et al., 2012). Den roll som sCD163 spelar i cancer är dåligt känd. Det är möjligt att sCD163 också kan vara involverad i TAM-polarisering genom att konkurrera om bindning till Hp-Hb-komplex.