2.8 Class I Scavenger Receptor
CD163 è il prototipo del recettore scavenger di classe I per i complessi aptoglobina-emoglobina (Hp-Hb). CD163 è espresso esclusivamente su monociti/macrofagi o tumori maligni ematopoietici con differenziazione monocitica/istiocitica (Nguyen et al., 2005). L’espressione di CD163 è strettamente regolata dalle risposte infiammatorie, dove i segnali antinfiammatori (per esempio, IL-10, glucocorticoidi) inducono l’espressione di CD163, ma i segnali proinfiammatori (per esempio, LPS, TNF-α, IFN-γ) sopprimono la sintesi di CD163 (Buechler et al., 2000). Gli studi sulla regolazione di CD163 in diversi modelli di tumore indicano che l’alto livello di CD163 è una caratteristica dei macrofagi in fase di differenziazione verso il fenotipo M2 “alternativamente attivato” (Edin et al, 2012; Fujimura, Kambayashi, Furudate, Kakizaki, & Aiba, 2013; Gordon & Martinez, 2010; Komohara, Ohnishi, Kuratsu, & Takeya, 2008; Tiainen et al., 2014; van Dongen et al., 2010). La polarizzazione dei macrofagi coinvolta da CD163 può essere legata alla sua funzione di scavenging dei complessi Hp-Hb. Il rilascio di Hb nel plasma è un fenomeno che si verifica durante l’emolisi intravascolare fisiologica o patologica, ad esempio, infiammazione ed emorragia nel tumore. La forma libera di Hb nella circolazione forma complessi con la glicoproteina plasmatica Hp, che porta all’interazione ad alta affinità del CD163 con i complessi Hp-Hb in un modo dipendente dal calcio (Madsen et al., 2004). Il legame dei complessi alle TAM CD163+ stimola l’induzione dell’emo ossigenasi-1 (HO-1), un enzima di disintossicazione dell’eme che è anche coinvolto nella polarizzazione dei macrofagi verso un fenotipo M2 e importante per la produzione della citochina antinfiammatoria IL-10 (Naito, Takagi, & Higashimura, 2014; Sierra-Filardi, Vega, Sanchez-Mateos, Corbi, & Puig-Kroger, 2010; Weis, Weigert, von Knethen, & Brune, 2009). Quindi, l’asse CD163-HO-1-IL-10 può essere un importante contributore alla formazione di TME immunosoppressiva.
CD68 e CD163 sono spesso utilizzati per identificare i macrofagi nelle sezioni di tessuto (Kong et al., 2013). Rispetto a CD68 che è comunemente usato come un marcatore pan-macrofagi (Holness & Simmons, 1993), CD163 è considerato come un marcatore specifico monociti/macrofagi per macrofagi M2 (Ambarus et al., 2012; Lau et al., 2004; Qian & Pollard, 2010). La presenza di macrofagi CD163+ è stata suggerita per avere un’associazione più forte con caratteristiche clinicopatologiche meno favorevoli rispetto ai macrofagi CD68+ (Medrek, Ponten, Jirstrom, & Leandersson, 2012). Numerosi studi dimostrano che l’espressione elevata di CD163 è correlata a stadi avanzati del cancro, prognosi sfavorevole, recidiva a distanza precoce e ridotta sopravvivenza dei pazienti in vari tipi di cancro, che includono il melanoma (Jensen et al., 2009), il meningioma (Kanno et al., 2013), il cancro al seno (Mansfield, Heikkila, von Smitten, Vakkila, & Leidenius, 2012; Shabo, Stal, Olsson, Dore, & Svanvik, 2008; Tiainen et al., 2014), il cancro colorettale (Edin et al., 2012; Shabo, Olsson, Elkarim, Sun, & Svanvik, 2014), il carcinoma squamoso orale (He, Bao, et al, 2014; Wang et al., 2014), carcinoma ovarico (Reinartz et al., 2014), HCC (Kong et al., 2013), angiosarcoma (Fujimura et al., 2013), glioma (Komohara et al., 2008), e tumori stromali gastrointestinali (van Dongen et al, 2010), e tumori maligni ematopoietici, come la leucemia/linfoma a cellule T (Komohara et al., 2013), la leucemia mieloide acuta (Garcia, Gardner, & Reichard, 2008), e il linfoma Hodgkin classico (Klein et al., 2014; Koh, Park, Yoon, Suh, & Huh, 2014). Uno studio recente ha dimostrato che la ricaduta del cancro della testa e del collo dopo la chemioradioterapia è anche correlata ai macrofagi CD163+ nel tumore primario e alle cellule mieloidi CD11b+ nelle recidive (Balermpas et al, 2014).
Diversi studi hanno riportato che la stessa cellula tumorale nel cancro al seno, nel cancro del retto, nel cancro della vescica e nel meningioma esprime CD163 e che i livelli di CD163 sono associati al grado metastatico, alla recidiva precoce e alla ridotta sopravvivenza del paziente (Kanno et al., 2013; Maniecki et al., 2012; Shabo, Olsson, Sun, & Svanvik, 2009; Shabo et al., 2008). Si è scoperto che l’espressione di CD163 indotta da IR sulle cellule tumorali ha reso queste cellule più resistenti alla radioterapia (Shabo et al., 2008). Sono stati proposti due meccanismi per spiegare come le cellule tumorali esprimono i marcatori di superficie dei macrofagi come CD163, che includono la fusione cellulare eterotipica delle cellule tumorali con le TAM o uno scambio molecolare generico tra queste cellule attraverso il trasferimento mediato dagli esosomi (Shabo & Svanvik, 2011). Le cellule tumorali CD163+ sono anche suggerite per costituire una sottopopolazione di cellule tumorali, che sono associate all’EMT e all’aumento dell’attività metastatica indotta dalle TAM. Si ritiene che l’aumento del fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) sia responsabile della soppressione dell’apoptosi e della maggiore proliferazione nelle cellule tumorali CD163+ (Kanno et al., 2013).
CD163 è stato recentemente identificato come un recettore per TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK), un membro della superfamiglia TNF che è coinvolto nelle risposte proinfiammatorie, proangiogenesi e rimodellamento dei tessuti (Bover et al., 2007; Michaelson & Burkly, 2009; Moreno et al., 2009). Nelle cellule tumorali, il legame di TWEAK al suo recettore FGF-inducibile molecola 14 (Fn14) provoca la stimolazione della proliferazione delle cellule tumorali, la migrazione e l’invasione, così come la segnalazione NF-κB e l’espressione genica che promuove la crescita tumorale, l’angiogenesi e la soppressione immunitaria (Cheng, Whitsett, Tran, & Winkles, 2014; Yin et al., 2014, 2013). Sui macrofagi, TWEAK si lega selettivamente al recettore scavenger dominio ricco di cisteina del CD163. Lo scavenging di TWEAK mediato da CD163 da parte dei macrofagi contribuisce alla sua degradazione e al suo sequestro nella TME, che può impedire a TWEAK di esercitare le sue funzioni di promozione del tumore, il che suggerisce un potenziale beneficio antitumorale dell’interazione TWEAK-CD163 nei macrofagi (Bover et al., 2007).
CD163 non esiste solo come forma legata alla membrana, ma è anche presente come forma solubile (sCD163) nel plasma e in altri liquidi tissutali. È stato dimostrato che ADAM17 scinde l’ectodominio di CD163, riducendo così l’espressione superficiale di CD163 (Etzerodt, Maniecki, Moller, Moller, & Moestrup, 2010; Etzerodt et al., 2014). Intrigante, sCD163 ha la capacità di inibire la proliferazione delle cellule T (Hogger & Sorg, 2001) e di promuovere il riconoscimento e la fagocitosi di Staphylococcus aureus (Kneidl et al., 2012). Il livello di sCD163 circolante è stato suggerito per essere un biomarcatore prognostico per i pazienti oncologici con esito negativo e può riflettere una maggiore attività delle TAM CD163+ (Andersen, Abildgaard, Maniecki, Moller, & Andersen, 2014; Jones et al., 2013; No, Moon, Kim, & Kim, 2013; Sugaya et al., 2012). Il ruolo di sCD163 nel cancro è poco compreso. È possibile che sCD163 possa anche essere coinvolto nella polarizzazione TAM competendo per il legame ai complessi Hp-Hb.