Signifikans af hoste og tvivlsom effektivitet af kodein som antitussivt middel
Patienter lider ofte af kronisk hoste i mere end 4 år . Derfor er der et stort behov for strategier til at reducere hostens sværhedsgrad. Fremtidige fremskridt på dette område vil være inkrementelle uden en mere detaljeret forståelse af refleksvejen under normale forhold, under patologiske ændringer i lungefunktionen og de mekanismer, hvormed antitussive lægemidler undertrykker hoste.
Kronisk hoste repræsenterer typisk den gentagne forekomst af denne defensive adfærd i luftvejene ud over det, der er nødvendigt for at opretholde en åben luftvej. I nogle tilfælde kan hoste manifestere sig som paroxysmer eller intense gentagne hosteanfald . Hostens excitabilitet kan være forhøjet ved forskellige luftvejssygdomme, og en vellykket behandling af den underliggende årsag til hoste vil bringe den forhøjede excitabilitet af denne adfærd tilbage til det normale niveau . Det er en udbredt opfattelse, at øget hoste i forbindelse med luftvejssygdomme er gavnlig, og at undertrykkende behandling vil øge risikoen for sygdomstilstande som følge af nedsatte clearance-mekanismer. Der findes ikke beviser for, at de nuværende tilgængelige behandlinger for kronisk hoste eller suppressive behandlinger som kodein vil forhindre patienterne i at hoste eller forstyrre hostens clearance.
Kodein betragtes i vid udstrækning som den “gyldne standard” for hostesupprimerende lægemidler. Opfattelsen er opstået på grund af dets effektivitet i dyremodeller og i flere ældre undersøgelser på mennesker . Disse ældre undersøgelser var placebokontrollerede og omfattede patienter med forskellige luftvejssygdomme som f.eks. kronisk bronkitis eller kronisk obstruktiv lungesygdom . Dextromethorphan, det mest almindelige håndkøbslægemiddel mod kvalme i USA, har også vist sig at være effektivt hos patienter med kronisk bronkitis i en placebokontrolleret undersøgelse . Disse undersøgelser samt mange årtiers klinisk erfaring har ført til den udbredte opfattelse af kodein og i mindre grad dextromethorphan som effektive og sikre hostestillende midler.
Mere nyere undersøgelser har rejst spørgsmål vedrørende disse lægemidlers effektivitet. Kodein er blevet anvendt i flere dobbeltblindede placebokontrollerede undersøgelser, som ikke kunne påvise en signifikant effekt af dette lægemiddel til at undertrykke hoste sammenlignet med placebo . De doseringsintervaller af kodein, der blev anvendt i disse nyere undersøgelser, svarede til dem, der blev administreret i de ældre rapporter (30-60 mg). Dextromethorphan har vist sig at være svagt effektivt i flere undersøgelser af hoste forårsaget af lidelser i de øvre luftveje, men andre undersøgelser viste ikke, at lægemidlet var effektivt . Den tvivlsomme virkning af kodein på hoste er i modstrid med det tilsigtede formål med dette lægemiddel – nemlig at give symptomlindring ved hoste uanset ætiologi. Som sådan skal den udbredte opfattelse af kodein som den “guldstandard” for hostestillende lægemidler revurderes. Vi foreslår, at selv om kodein sandsynligvis er det bedste tilgængelige hostestillende middel, er der ikke noget aktuelt lægemiddel, der kan klassificeres som “guldstandard”.
Konceptet om kodein som “guldstandard” har flere vigtige implikationer. For det første er det sandsynligt, at kodein ofte bliver ordineret i kliniske situationer, hvor det er ineffektivt. Formodentlig sker dette på grund af den nu tvivlsomme opfattelse, at kodein skulle være effektivt i de fleste kliniske situationer. Desuden er der kun få andre hostestillende lægemidler til rådighed. For det andet hæmmer den tvivlsomme opfattelse af kodein som “guldstandard” for hostestillende midler opdagelses- og udviklingsprocessen for lægemidler. Selv om kodein har en betydelig bivirkningsprofil, kan det forhold, at det opfattes som bredt effektivt, udgøre en hindring for vedtagelsen af forskningsprogrammer i lægemiddelindustrien, der sigter mod nye antitussive midler. Desuden kan den kliniske udvikling af nye antitussive midler blive vanskeliggjort af, at man holder sig til metoder, der kræver sammenligninger med en “guldstandard”, som i virkeligheden er ineffektiv. En almindelig fremgangsmåde er at opstille en human model, hvor et guldstandardlægemiddel er effektivt. Det nye lægemiddel kan derefter testes i denne model med henblik på effektivitet i forhold til guldstandarden. Desuden reduceres risikoen for et resultat, hvor det nye antitussive lægemiddel er ineffektivt, fordi den menneskelige model allerede har vist sig at være følsom over for et hostestimulerende lægemiddel. Kravet om, at der skal etableres en humanmodel, hvor en “guldstandard” er effektiv, før der kan gennemføres forsøg med et nyt lægemiddel, er ikke opfyldt, når der anvendes kodein. Kodein var f.eks. ineffektivt i forhold til placebo hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom under irritationsinduceret hosteudfordring såvel som i et batteri af andre vurderinger af denne adfærd . Disse observationer indebærer, at den kliniske udvikling af et nyt antitussivt middel sandsynligvis vil være en udfordrende opgave for en lægemiddelvirksomhed.
Ressourcerne til de tilsyneladende modstridende data vedrørende kodeins effektivitet er uklare. Vi har for nylig foreslået, at forskellen mellem disse undersøgelser var relateret til involvering af de øvre eller nedre luftveje i den lidelse, der forårsager hoste, idet hoste, der skyldes lidelser i de nedre luftveje, er følsom over for kodein, og hoste, der skyldes patologier i de øvre luftveje, er ufølsom over for stoffet. Resultaterne fra Smith et al. understøtter dog ikke denne hypotese. Som nævnt ovenfor undersøgte de patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom og rapporterede, at kodein var ineffektivt til undertrykkelse af hoste under ambulante forhold. Smith et al. rapporterede, at de tidligere undersøgelser i vid udstrækning var udført under kontrollerede forhold, f.eks. i forskningslaboratorier. Denne fremgangsmåde står i kontrast til tendensen til, at lignende undersøgelser i de seneste år er blevet udført under ambulante forhold . Smith et al. anførte desuden, at patienterne i de ældre undersøgelser muligvis kunne smage kodein, hvilket resulterede i en ublindet protokol. Selv om dette er muligt, mener vi, at det er usandsynligt, at det ville være et problem, der strækker sig over flere undersøgelser i forskellige laboratorier. Forslaget om, at forskellige resultater kan forklares af de forhold, under hvilke undersøgelserne blev udført, kan harmonere med nyere arbejde om perceptuelle faktorer forbundet med hoste og den centrale kontrol af adfærden.
Produktionen af hoste er forbundet med kvantificerbare fornemmelser hos mennesker . Et eksempel på dette er den “trang til at hoste” fornemmelse, der produceres ved indånding af capsaicin hos mennesker uden luftvejspatologi . Denne fornemmelse stiger i direkte forhold til dosis af capsaicin og går forud for hosteproduktionen af dette irriterende stof . Tilstedeværelsen af fornemmelser i forbindelse med hoste hos mennesker tyder på, at suprapontine veje, såsom cortex, kan være involveret i reguleringen af hoste. Mennesker er faktisk i stand til frivilligt at hoste og kan frivilligt undertrykke hoste ved hjælp af en ikke-opioidmekanisme . Det er uvist, i hvilket omfang suprapontine mekanismer kan bidrage til eller ændre produktionen af hoste hos mennesker med luftvejspatologi. Endvidere er det ukendt, hvilken rolle suprapontine veje spiller for formidlingen eller ændringen af virkningen af antitussive midler hos mennesker. Ud fra arbejde i dyremodeller viser det sig, at kodein og andre centralt virkende antitussiver undertrykker hoste ved en virkning i hjernestammen . Disse resultater i dyremodeller udelukker ikke, at suprapontine mekanismer spiller en vigtig rolle i virkningen af hostestillende lægemidler. I betragtning af disse forhold er det plausibelt, at mekanismer, der er forbundet med bevidsthed, spiller en langt større rolle for virkningen af antitussive lægemidler, end man tidligere har været opmærksom på. Som sådan ville det ikke være overraskende, hvis de betingelser, under hvilke de kliniske undersøgelser gennemføres, kunne have en dybtgående indflydelse på et hostdæmpende lægemiddels effektivitet.