Belang hoest en twijfelachtige werkzaamheid van codeïne als antitussivum
Patiënten hebben vaak langer dan 4 jaar last van chronische hoest . Daarom is er een grote behoefte aan strategieën om de ernst van de hoest te verminderen. Toekomstige vooruitgang op dit gebied zal slechts marginaal zijn zonder een meer gedetailleerd begrip van de reflexweg onder normale omstandigheden, tijdens pathologische veranderingen in de longfunctie, en de mechanismen waardoor antitussieve geneesmiddelen hoest onderdrukken.
Chronische hoest vertegenwoordigt typisch het herhaaldelijk optreden van dit luchtweg defensief gedrag boven wat nodig is om een patent luchtweg te behouden. In sommige gevallen kan de hoest zich manifesteren als paroxysmen, of intense herhaalde hoestbuien. De prikkelbaarheid van hoest kan verhoogd zijn bij verschillende luchtwegaandoeningen en een succesvolle behandeling van de onderliggende oorzaak van hoest zal de verhoogde prikkelbaarheid van dit gedrag terugbrengen naar het normale bereik. Algemeen wordt aangenomen dat een verhoogde hoest die gepaard gaat met luchtwegaandoeningen gunstig is en dat een onderdrukkende behandeling het risico op morbiditeiten ten gevolge van een verstoord klaringsmechanisme verhoogt. Bewijs dat de momenteel beschikbare behandelingen voor chronische hoest of onderdrukkende therapieën zoals codeïne patiënten verhinderen om te hoesten of de hoestklaring verstoren, is er niet.
Codeïne wordt algemeen beschouwd als het ‘gouden standaard’ hoestonderdrukkende geneesmiddel. Deze perceptie is ontstaan door zijn werkzaamheid in diermodellen en in verscheidene oudere studies bij de mens. Deze oudere studies waren placebo gecontroleerd en betroffen patiënten met verschillende luchtwegaandoeningen zoals chronische bronchitis of chronische obstructieve longziekte . Dextromethorfan, het meest gebruikte vrij verkrijgbare antitussivum in de VS, is ook effectief gebleken bij patiënten met chronische bronchitis in een placebogecontroleerde studie . Deze studies, evenals vele tientallen jaren klinische ervaring, hebben geleid tot de wijdverbreide perceptie van codeïne, en in mindere mate dextromethorfan, als effectieve en veilige hoestonderdrukkers.
Nog recentere studies hebben vragen opgeworpen over de werkzaamheid van deze geneesmiddelen. Codeïne is gebruikt in verschillende dubbelblinde placebogecontroleerde studies die geen significant effect van dit geneesmiddel op de onderdrukking van hoest hebben aangetoond in vergelijking met placebo. De doses codeïne die in deze recente studies werden gebruikt, waren vergelijkbaar met de doses die in de oudere rapporten werden gebruikt (30-60 mg). Dextromethorfan is zwak werkzaam gebleken in verschillende onderzoeken naar hoest veroorzaakt door aandoeningen van de bovenste luchtwegen, maar in andere onderzoeken werd geen werkzaamheid van het middel gevonden. De twijfelachtige werkzaamheid van codeïne bij hoest is in strijd met het beoogde doel van dit geneesmiddel – namelijk symptomatische verlichting bieden bij hoest, ongeacht de etiologie. Als zodanig moet de wijdverbreide perceptie van codeïne als het “gouden standaard” hoestonderdrukkende geneesmiddel opnieuw worden geëvalueerd. Wij suggereren dat, hoewel codeïne waarschijnlijk het best beschikbare hoestonderdrukkende middel is, geen enkel huidig geneesmiddel past in de classificatie van ‘gouden standaard’.
Het concept van codeïne als ‘gouden standaard’ heeft verschillende belangrijke implicaties. Ten eerste is het waarschijnlijk dat codeïne vaak wordt voorgeschreven in klinische situaties waarin het niet effectief is. Vermoedelijk gebeurt dit vanwege de nu twijfelachtige perceptie dat codeïne in de meeste klinische omstandigheden effectief zou moeten zijn. Ook zijn er weinig andere hoestonderdrukkende middelen beschikbaar. Ten tweede belemmert de twijfelachtige perceptie van codeïne als een “gouden standaard” antitussivum het ontdekkings- en ontwikkelingsproces van geneesmiddelen. Hoewel codeïne een aanzienlijk bijwerkingenprofiel heeft, kan het feit dat het als algemeen werkzaam wordt beschouwd, een obstakel vormen voor de goedkeuring van ontdekkingsprogramma’s in de farmaceutische industrie die gericht zijn op nieuwe antitussiva. Bovendien kan de klinische ontwikkeling van nieuwe antitussiva worden belemmerd door vast te houden aan benaderingen die vergelijkingen met een “gouden standaard” vereisen die in feite ondoeltreffend is. Een gangbare benadering is het opzetten van een humaan model waarin een gouden standaardgeneesmiddel werkzaam is. Het nieuwe geneesmiddel kan dan in dat model worden getest op zijn werkzaamheid ten opzichte van de gouden standaard. Bovendien is het risico dat het nieuwe antitussieve geneesmiddel ondoeltreffend is, kleiner omdat reeds is aangetoond dat het menselijk model gevoelig is voor een hoestonderdrukkend geneesmiddel. Aan de eis dat een menselijk model moet zijn vastgesteld waarin een “gouden standaard” werkzaam is, voordat met een nieuw geneesmiddel kan worden getest, wordt niet voldaan bij het gebruik van codeïne. Zo was codeïne in vergelijking met placebo ineffectief bij patiënten met chronisch obstructieve longziekte tijdens een door irritatie geïnduceerde hoesttest en in een batterij van andere beoordelingen van dit gedrag. Deze observaties impliceren dat de klinische ontwikkeling van een nieuw antitussivum waarschijnlijk een uitdagende onderneming zal zijn voor een farmaceutisch bedrijf.
De redenen voor de schijnbaar tegenstrijdige gegevens over de werkzaamheid van codeïne zijn onduidelijk. Wij hebben onlangs voorgesteld dat het verschil tussen deze studies verband hield met de betrokkenheid van de bovenste of onderste luchtwegen bij de aandoening die hoest veroorzaakt, waarbij hoest ten gevolge van aandoeningen van de onderste luchtwegen gevoelig is voor codeïne en die ten gevolge van aandoeningen van de bovenste luchtwegen ongevoelig is voor het geneesmiddel. De resultaten van Smith e.a. ondersteunen deze hypothese echter niet. Zoals hierboven vermeld, bestudeerden zij patiënten met chronisch obstructieve longziekte en meldden dat codeïne niet effectief was voor hoestonderdrukking onder ambulante omstandigheden. Smith et al. meldden dat de eerdere studies grotendeels onder gecontroleerde omstandigheden werden uitgevoerd, zoals in onderzoekslaboratoria. Deze aanpak staat in contrast met de trend van de laatste jaren om soortgelijke studies onder ambulante omstandigheden uit te voeren. Bovendien suggereerden Smith et al. dat de patiënten in de oudere studies misschien de codeïne konden proeven, wat resulteerde in een niet-geblind protocol. Hoewel dit mogelijk is, achten wij het onwaarschijnlijk dat dit een probleem zou zijn bij meerdere studies in verschillende laboratoria. De suggestie dat verschillende resultaten kunnen verklaard worden door de omstandigheden waarin de studies werden uitgevoerd, kan overeenstemmen met recent werk over perceptuele factoren geassocieerd met hoest en de centrale controle van het gedrag.
Het produceren van hoest wordt geassocieerd met kwantificeerbare sensaties bij mensen. Een voorbeeld hiervan is de ‘drang om te hoesten’ sensatie geproduceerd door inhalatie van capsaïcine bij mensen zonder luchtweg pathologie . Deze sensatie neemt toe in directe verhouding met de dosis capsaïcine en gaat vooraf aan de productie van hoest door deze irriterende stof. De aanwezigheid van sensaties in verband met hoest bij de mens wijst erop dat suprapontine paden, zoals de cortex, betrokken kunnen zijn bij de regulatie van het hoesten. Mensen zijn immers in staat om vrijwillig te hoesten en kunnen hoest ook vrijwillig onderdrukken door een niet-opioïd mechanisme. De mate waarin suprapontine mechanismen kunnen bijdragen tot of de productie van hoest kunnen wijzigen bij mensen met luchtwegpathologie is onbekend. Bovendien is de rol van suprapontine pathways in het mediëren of wijzigen van de werkzaamheid van antitussieve middelen bij de mens onbekend. Uit onderzoek in diermodellen is gebleken dat codeïne en andere centraal werkende antitussiva de hoest onderdrukken door een werking in de hersenstam. Deze bevindingen in diermodellen sluiten niet uit dat suprapontine mechanismen een belangrijke rol spelen bij de werking van hoestonderdrukkende geneesmiddelen. Gezien het bovenstaande is het aannemelijk dat mechanismen die verband houden met het bewustzijn een veel grotere rol spelen bij de werkzaamheid van antitussiva dan tot nu toe werd aangenomen. Het zou dan ook niet verbazen dat de omstandigheden waaronder klinische studies worden uitgevoerd, een grote invloed hebben op de werkzaamheid van een hoestonderdrukkend middel.