Bedeutung von Husten und fragwürdige Wirksamkeit von Codein als Antitussivum
Patienten leiden oft über 4 Jahre an chronischem Husten. Daher besteht ein dringender Bedarf an Strategien zur Verringerung der Schwere des Hustens. Künftige Fortschritte in diesem Bereich werden nur schrittweise erzielt werden können, wenn der Reflexweg unter normalen Bedingungen, bei pathologischen Veränderungen der Lungenfunktion und bei den Mechanismen, durch die Hustenstiller den Husten unterdrücken, nicht besser verstanden wird.
Chronischer Husten ist typischerweise das wiederholte Auftreten dieses Verteidigungsverhaltens der Atemwege, das über das hinausgeht, was zur Aufrechterhaltung eines offenen Atemwegs erforderlich ist. In einigen Fällen kann sich der Husten als Paroxysmus oder als intensive, sich wiederholende Hustenanfälle äußern. Die Erregbarkeit des Hustens kann bei verschiedenen Atemwegserkrankungen erhöht sein, und eine erfolgreiche Behandlung der zugrunde liegenden Ursache des Hustens führt die erhöhte Erregbarkeit dieses Verhaltens wieder in den Normalbereich zurück. Es wird allgemein davon ausgegangen, dass ein verstärkter Husten bei Atemwegserkrankungen vorteilhaft ist und dass eine unterdrückende Behandlung das Risiko von Krankheiten erhöht, die durch beeinträchtigte Clearance-Mechanismen entstehen. Es gibt keine Beweise dafür, dass die derzeit verfügbaren Behandlungen für chronischen Husten oder Suppressivtherapien wie Codein die Patienten am Husten hindern oder die Hustenausscheidung beeinträchtigen.
Codein gilt weithin als „Goldstandard“ unter den Hustenmitteln. Diese Wahrnehmung beruht auf seiner Wirksamkeit in Tiermodellen und in mehreren älteren Studien am Menschen. Diese älteren Studien waren placebokontrolliert und betrafen Patienten mit verschiedenen Atemwegserkrankungen wie chronischer Bronchitis oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung. Dextromethorphan, das gängigste rezeptfreie Antitussivum in den USA, hat sich in einer placebokontrollierten Studie ebenfalls als wirksam bei Patienten mit chronischer Bronchitis erwiesen. Diese Studien sowie die jahrzehntelange klinische Erfahrung haben dazu geführt, dass Codein und in geringerem Maße auch Dextromethorphan weithin als wirksame und sichere Hustenmittel angesehen werden.
Neuere Studien haben Fragen zur Wirksamkeit dieser Arzneimittel aufgeworfen. Codein wurde in mehreren doppelblinden, placebokontrollierten Studien verwendet, die im Vergleich zu Placebo keine signifikante Wirkung dieses Arzneimittels bei der Unterdrückung von Husten nachweisen konnten. Die in diesen neueren Studien verwendeten Codein-Dosierungen ähnelten denen, die in den älteren Berichten verabreicht wurden (30-60 mg). Dextromethorphan hat sich in mehreren Studien bei Husten, der durch Erkrankungen der oberen Atemwege verursacht wurde, als schwach wirksam erwiesen, in anderen Studien wurde jedoch keine Wirksamkeit des Arzneimittels festgestellt. Die fragwürdige Wirksamkeit von Codein bei Husten steht im Widerspruch zu dem beabsichtigten Zweck dieses Arzneimittels, nämlich die symptomatische Linderung von Husten unabhängig von der Ätiologie zu ermöglichen. Die weit verbreitete Auffassung, dass Codein der „Goldstandard“ unter den Hustenmitteln ist, muss daher überdacht werden. Wir schlagen vor, dass, obwohl Codein wahrscheinlich das beste verfügbare Hustenmittel ist, kein derzeitiges Medikament als „Goldstandard“ eingestuft werden kann.
Das Konzept von Codein als „Goldstandard“ hat mehrere wichtige Implikationen. Erstens ist es wahrscheinlich, dass Codein häufig in klinischen Situationen verschrieben wird, in denen es unwirksam ist. Dies ist vermutlich auf die inzwischen fragwürdige Auffassung zurückzuführen, dass Codein in den meisten klinischen Situationen wirksam sein sollte. Außerdem gibt es nur wenige andere hustenstillende Medikamente. Zweitens behindert die fragwürdige Wahrnehmung von Codein als „Goldstandard“ unter den Hustenmitteln den Prozess der Arzneimittelentdeckung und -entwicklung. Obwohl Codein ein erhebliches Nebenwirkungsprofil hat, könnte die Tatsache, dass es als allgemein wirksam angesehen wird, ein Hindernis für die Annahme von Entdeckungsprogrammen in der pharmazeutischen Industrie darstellen, die auf neuartige Hustenstiller abzielen. Darüber hinaus kann die klinische Entwicklung neuartiger Hustenmittel durch das Festhalten an Ansätzen beeinträchtigt werden, die Vergleiche mit einem „Goldstandard“ erfordern, der eigentlich unwirksam ist. Ein gängiger Ansatz besteht darin, ein Humanmodell zu erstellen, in dem ein Goldstandard-Medikament wirksam ist. Das neue Medikament kann dann in diesem Modell auf seine Wirksamkeit im Vergleich zum Goldstandard getestet werden. Darüber hinaus ist das Risiko eines Ergebnisses, bei dem das neue Hustenmittel unwirksam ist, geringer, da das menschliche Modell bereits auf ein hustenstillendes Mittel reagiert hat. Die Anforderung, dass ein Humanmodell erstellt werden muss, in dem ein „Goldstandard“ wirksam ist, bevor ein neues Medikament getestet werden kann, ist bei der Verwendung von Codein nicht erfüllt. So war Codein beispielsweise bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung im Vergleich zu Placebo unwirksam, wenn es darum ging, einen Reizhusten auszulösen, und auch bei einer Reihe von anderen Untersuchungen zu diesem Verhalten. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass die klinische Entwicklung eines neuartigen Antitussivums für ein pharmazeutisches Unternehmen wahrscheinlich ein schwieriges Unterfangen darstellt.
Die Gründe für die scheinbar widersprüchlichen Daten über die Wirksamkeit von Codein sind unklar. Wir haben kürzlich vorgeschlagen, dass der Unterschied zwischen diesen Studien mit der Beteiligung der oberen oder unteren Atemwege an der den Husten verursachenden Störung zusammenhängt, wobei Husten aufgrund von Störungen der unteren Atemwege empfindlich auf Codein reagiert und Husten aufgrund von Pathologien der oberen Atemwege unempfindlich gegenüber dem Medikament ist. Die Ergebnisse von Smith et al. stützen diese Hypothese jedoch nicht. Wie bereits erwähnt, untersuchten sie Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung und berichteten, dass Codein unter ambulanten Bedingungen keine Hustenunterdrückung bewirkte. Smith et al. berichteten, dass die früheren Studien größtenteils unter kontrollierten Bedingungen, beispielsweise in Forschungslabors, durchgeführt wurden. Dieser Ansatz steht im Gegensatz zu dem Trend, dass ähnliche Studien in den letzten Jahren unter ambulanten Bedingungen durchgeführt wurden. Außerdem vermuteten Smith et al., dass die Patienten in den älteren Studien das Kodein möglicherweise schmecken konnten, was zu einem nicht verblindeten Protokoll führte. Obwohl dies möglich ist, halten wir es für unwahrscheinlich, dass dies ein Problem ist, das sich über mehrere Studien in verschiedenen Labors erstreckt. Die Vermutung, dass unterschiedliche Ergebnisse durch die Bedingungen, unter denen die Studien durchgeführt wurden, erklärt werden können, könnte mit neueren Arbeiten über Wahrnehmungsfaktoren im Zusammenhang mit Husten und der zentralen Kontrolle des Verhaltens in Einklang stehen.
Die Erzeugung von Husten ist beim Menschen mit quantifizierbaren Empfindungen verbunden. Ein Beispiel dafür ist der „Hustenreiz“, der durch die Inhalation von Capsaicin bei Menschen ohne Atemwegspathologie ausgelöst wird. Dieses Gefühl nimmt in direktem Verhältnis zur Capsaicin-Dosis zu und geht dem Hustenreiz durch diesen Reizstoff voraus. Das Vorhandensein von Empfindungen im Zusammenhang mit Husten beim Menschen deutet darauf hin, dass suprapontine Bahnen, wie der Kortex, an der Regulierung des Hustens beteiligt sein können. In der Tat ist der Mensch in der Lage, freiwillig zu husten und den Husten willentlich durch einen nicht-opioiden Mechanismus zu unterdrücken. Inwieweit suprapontine Mechanismen zur Hustenbildung bei Menschen mit Atemwegspathologie beitragen oder diese modifizieren können, ist unbekannt. Darüber hinaus ist die Rolle der suprapontinen Signalwege bei der Vermittlung oder Veränderung der Wirksamkeit von Hustenmitteln beim Menschen unbekannt. Aus Arbeiten an Tiermodellen geht hervor, dass Codein und andere zentral wirkende Antitussiva den Husten durch eine Wirkung im Hirnstamm unterdrücken. Diese Ergebnisse in Tiermodellen schließen nicht aus, dass suprapontine Mechanismen eine wichtige Rolle bei der Wirkung hustenstillender Medikamente spielen. In Anbetracht dieser Tatsachen ist es plausibel, dass Mechanismen, die mit dem Bewusstsein verbunden sind, eine weitaus größere Rolle bei der Wirksamkeit von Hustenmitteln spielen, als bisher angenommen wurde. Daher wäre es nicht verwunderlich, wenn die Bedingungen, unter denen klinische Studien durchgeführt werden, einen tiefgreifenden Einfluss auf die Wirksamkeit eines hustenstillenden Medikaments hätten.