Significance of cough and questionable efficacy of codeine as antitussive
Patients often suffer from chronic cough over the 4 years . そのため、咳の重症度を軽減するための方策が強く求められている。 この分野での今後の進歩は、正常な状態での反射経路、肺機能の病的変化時、および鎮咳剤が咳を抑制するメカニズムについてのより詳細な理解がなければ、漸進的なものとなるだろう。
慢性咳嗽は通常、気道の確保に必要以上のこの気道防御行動が繰り返し起こることを示す。 場合によっては、咳は発作的な、または激しい咳の繰り返しとして現れることがある。 咳の興奮性はさまざまな気道疾患で上昇することがあり、咳の根本原因の治療が成功すれば、この行動の興奮性の上昇を正常範囲に戻すことができる。 気道障害に伴う咳の亢進は有益であり、抑制的な治療はクリアランス機構の障害に起因する病的状態のリスクを高めると広く考えられている。 現在利用可能な慢性咳嗽の治療法やコデインなどの抑制療法が、患者の咳を妨げたり、咳のクリアランスを阻害するという証拠は存在しない
コデインは「ゴールドスタンダード」の咳止め薬として広く認識されている． この認識は、動物モデルやヒトを対象としたいくつかの古い研究でのその有効性から生じている。 これらの古い研究はプラセボ対照で、慢性気管支炎や慢性閉塞性肺疾患などの様々な気道障害を持つ患者を対象としていました。 米国で最も一般的な市販の鎮咳剤であるデキストロメトルファンも、プラセボ対照試験で慢性気管支炎の患者に有効であることが示されている ……。 これらの研究や数十年にわたる臨床経験により、コデインやデキストロメトルファンは有効で安全な咳止め薬であるという認識が広まっています
最近の研究では、これらの薬の効果に関する問題が指摘されています。 コデインは、いくつかの二重盲検プラセボ対照試験で使用されているが、プラセボと比較して、この薬物の咳止めの有意な効果を実証することはできなかった。 これらの最近の研究で使用されたコデインの用量範囲は、古い報告で投与された用量（30〜60mg）と同様であった。 デキストロメトルファンは、上気道疾患による咳嗽に関するいくつかの研究で弱い効果が認められているが、他の研究では、この薬物の有効性は認められていない . コデインの咳止め効果に疑問があることは、この薬の本来の目的、すなわち病因に関係なく咳の症状を緩和することに反しています。 そのため、コデインが「ゴールドスタンダード」の咳止め薬であると広く認識されていることは、再評価されなければならない。 コデインがおそらく最も優れた咳止め薬であるにもかかわらず、「ゴールドスタンダード」の分類に当てはまる現在の薬剤はないことを示唆している。
「ゴールドスタンダード」としてのコデインの概念には、いくつかの重要な意味がある。 第一に、コデインが効果のない臨床状況で頻繁に処方されている可能性がある。 おそらくこれは，コデインがほとんどの臨床状況で有効であるべきだという，現在では疑問視されている認識から生じているのだろう。 また、他の咳止め薬もほとんど使用されていない。 第二に、コデインが「ゴールドスタンダード」の鎮咳薬であるという疑問のある認識が、創薬・開発プロセスの妨げになっています。 コデインには大きな副作用がありますが、広く有効であると認識されていることが、製薬企業における新規鎮咳剤を目指した創薬プログラムの採用の障害となり得るのです。 さらに、新規鎮咳薬の臨床開発において、実際に効果のない「ゴールドスタンダード」との比較を必要とするアプローチに固執することが障害となる可能性がある。 一般的なアプローチは、ゴールドスタンダードの薬剤が有効なヒトモデルを確立することです。 そして、新規薬剤は、そのモデルでゴールドスタンダードに対する有効性を試験することができる。 さらに、ヒトモデルはすでに咳止め薬に感受性があることが示されているため、新規の鎮咳薬が効かないという結果になるリスクは低くなります。 新規薬剤を用いた試験を実施する前に、「ゴールドスタンダード」が有効なヒトモデルを確立するという要件は、コデインを用いた場合には満たされていないのです。 例えば、慢性閉塞性肺疾患患者において、コデインはプラセボと比較して、刺激物による咳の誘発やその他の一連の評価で効果がありませんでした。 これらのことから、新規の鎮咳薬の臨床開発は、製薬会社にとってチャレンジングな試みであることがわかります。 我々は最近、これらの研究の違いは、咳を引き起こす疾患の上気道または下気道の関与に関連しており、下気道障害による咳はコデインに感受性があり、上気道の病理による咳はコデインに感受性がないと提唱しています。 しかし、Smithらの結果は、この仮説を支持するものではない。 前述したように、彼らは慢性閉塞性肺疾患患者を対象とし、外来条件下でコデインが咳嗽抑制に無効であることを報告している。 Smithらの報告によると、これまでの研究は、主に研究所のような管理された条件下で行われたものであった。 このアプローチは、近年の類似の研究が外来条件下で行われる傾向にあることと対照的である。 さらに、Smithらは、以前の研究では患者がコデインの味を感じることができた可能性があり、その結果、盲検化されていないプロトコルになった可能性を示唆した。 この可能性はあるが、異なる研究室での複数の研究にまたがる問題である可能性は低いと思われる。 異なる結果は、研究が行われた条件によって説明されるかもしれないという指摘は、咳に関連する知覚的要因や行動の中枢制御に関する最近の研究ともかみ合うかもしれない
咳の発生は、ヒトにおいて定量化できる感覚と関連している。 この例として、気道に病変のないヒトでカプサイシンの吸入により生じる「咳をしたくなる」感覚がある。 この感覚は、カプサイシンの用量に正比例して増加し、この刺激物による咳の発生に先行して生じる。 ヒトに咳に関連する感覚が存在することは、大脳皮質などの脳上経路が咳の調節に関与しうることを示唆している。 実際、ヒトは自発的に咳をすることができ、非オピオイド機構により自発的に咳を抑制することができる . 気道病変を有するヒトにおいて、錐体上部のメカニズムがどの程度咳の生成に寄与し、または修飾しうるかは不明である。 さらに、ヒトにおける鎮咳剤の効能を媒介または修正する上での脳橋部経路の役割も不明である。 動物モデルの研究から、コデインや他の中枢作用型鎮咳剤は脳幹での作用により咳を抑制することが分かっている。 このような動物モデルでの知見は、咳止め薬の作用に脳幹上部のメカニズムが重要な役割を果たすことを否定するものではありません。 これらのことから、鎮咳薬の効果には意識に関連するメカニズムがこれまで考えられてきたよりもはるかに大きな役割を果たしていると考えられる。 そのため，臨床試験の実施条件が咳止め薬の効果に大きな影響を及ぼしてもおかしくはない
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