Significado da tosse e eficácia questionável da codeína como um antitussivo
Patientes freqüentemente sofrem de tosse crônica superior a 4 anos . Portanto, há uma forte necessidade de estratégias para reduzir a severidade da tosse. Os avanços futuros nesta área serão incrementais sem uma compreensão mais detalhada da via reflexa em condições normais, durante mudanças patológicas na função pulmonar, e os mecanismos pelos quais os antitússicos suprimem a tosse.
Tosse crônica tipicamente representa a ocorrência repetida deste comportamento defensivo das vias aéreas em excesso do que é necessário para manter uma via aérea patenteada. Em alguns casos, a tosse pode se manifestar como paroxismo, ou intensa repetição de tosse. A excitabilidade da tosse pode ser elevada em vários distúrbios das vias aéreas e o tratamento bem sucedido da causa subjacente da tosse devolverá a maior excitabilidade deste comportamento de volta à faixa normal. Acredita-se que o aumento da tosse associada às desordens das vias aéreas é benéfico e que o tratamento supressivo aumentará o risco de morbidades resultantes de mecanismos de depuração deficiente. Evidências de que tratamentos atualmente disponíveis para a tosse crônica ou terapias supressivas como a codeína evitarão que os pacientes tusam ou interferem com a depuração da tosse não existem.
Codeína é amplamente considerada o medicamento supressor de tosse “padrão ouro”. A percepção surgiu de sua eficácia em modelos animais e em vários estudos mais antigos em humanos. Estes estudos mais antigos eram controlados por placebo e envolviam pacientes com várias doenças das vias aéreas, tais como bronquite crónica ou doença pulmonar obstrutiva crónica. Dextrometorfano, o mais comum antitussivo de venda livre nos EUA, também demonstrou ser eficaz em pacientes com bronquite crônica em um estudo controlado por placebo . Estes estudos, assim como muitas décadas de experiência clínica, levaram à percepção generalizada da codeína e, em menor grau, do dextrometorfano, como supressores de tosse eficazes e seguros.
Outros estudos recentes levantaram questões sobre a eficácia destes medicamentos. A codeína tem sido utilizada em vários estudos duplo-cego controlados por placebo que não demonstraram um efeito significativo deste medicamento na supressão da tosse em comparação com o placebo. As faixas de dosagem de codeína utilizadas nestes estudos recentes foram semelhantes às administradas nos relatórios mais antigos (30-60 mg). Dextrometorfano foi considerado pouco eficaz em vários estudos sobre tosse causada por distúrbios das vias aéreas superiores, mas outros estudos não encontraram que o fármaco fosse eficaz. A eficácia questionável da codeína na tosse é contrária ao objectivo pretendido deste medicamento – nomeadamente, proporcionar alívio sintomático da tosse independentemente da etiologia. Como tal, a percepção generalizada da codeína como o medicamento supressor de tosse “padrão-ouro” deve ser reavaliada. Sugerimos que embora a codeína seja provavelmente o melhor supressor de tosse disponível, nenhum medicamento actual se enquadra na classificação de ‘padrão-ouro’.
O conceito de codeína como ‘padrão-ouro’ tem várias implicações importantes. Primeiro, é provável que a codeína seja frequentemente prescrita em situações clínicas em que é ineficaz. Presumivelmente, isto ocorre devido à percepção, agora questionável, de que a codeína deve ser eficaz na maioria das circunstâncias clínicas. Além disso, poucos outros remédios supressores de tosse estão disponíveis. Em segundo lugar, a percepção questionável da codeína como um agente antitussivo “padrão-ouro” dificulta o processo de descoberta e desenvolvimento do medicamento. Embora a codeína tenha um perfil de efeito colateral significativo, o fato de ser percebida como amplamente eficaz pode apresentar um obstáculo à adoção de programas de descoberta na indústria farmacêutica voltados para novos agentes antitussivos. Além disso, o desenvolvimento clínico de novos agentes antitussivos pode ser prejudicado pela adesão a abordagens que requerem comparações com um “padrão-ouro” que é realmente ineficaz. Uma abordagem comum é estabelecer um modelo humano no qual um medicamento padrão-ouro seja eficaz. O novo medicamento pode então ser testado nesse modelo quanto à sua eficácia em relação ao padrão-ouro. Além disso, o risco de um resultado no qual o novo medicamento antitússico é ineficaz é reduzido porque o modelo humano já demonstrou ser sensível a um medicamento supressor de tosse. A exigência de que seja estabelecido um modelo humano no qual um “padrão-ouro” seja eficaz antes de testar com um novo medicamento não é cumprida quando se usa codeína. Por exemplo, a codeína foi ineficaz em relação ao placebo em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica durante o desafio da tosse irritante induzida, assim como em uma bateria de outras avaliações deste comportamento. Estas observações implicam que o desenvolvimento clínico de um novo agente antitussivo é susceptível de representar um desafio para uma empresa farmacêutica.
As razões para os dados aparentemente contraditórios sobre a eficácia da codeína não são claras. Recentemente propusemos que a diferença entre estes estudos estava relacionada com o envolvimento das vias aéreas superiores ou inferiores do distúrbio causador da tosse, sendo que a tosse devida a distúrbios das vias aéreas inferiores é sensível à codeína e que devido a patologias das vias aéreas superiores é insensível ao medicamento. No entanto, os resultados de Smith et al. não suportam esta hipótese. Como observado acima, eles estudaram pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica e relataram que a codeína era ineficaz para a supressão da tosse em condições ambulatórias. Smith et al. relataram que os estudos anteriores foram realizados em grande parte sob condições controladas, como em laboratórios de pesquisa. Esta abordagem contrasta com a tendência de estudos semelhantes nos últimos anos serem realizados sob condições ambulatórias. Além disso, Smith et al. sugeriram que os pacientes dos estudos mais antigos podem ter sido capazes de provar a codeína, resultando em um protocolo sem cegos. Embora isto seja possível, acreditamos que é improvável que seja um problema que abranja vários estudos em diferentes laboratórios. A sugestão de que resultados diferentes podem ser explicados pelas condições em que os estudos foram realizados pode se confundir com trabalhos recentes sobre fatores perceptuais associados à tosse e o controle central do comportamento.
A produção de tosse está associada a sensações quantificáveis em humanos . Um exemplo disso é a sensação de “impulso à tosse” produzida pela inalação de capsaicina em humanos sem patologia das vias aéreas . Esta sensação aumenta em proporção direta com a dose de capsaicina e precede a produção de tosse por este irritante . A presença de sensações associadas à tosse em humanos indica que vias suprapontinas, como o córtex, podem estar envolvidas na regulação da tosse. De fato, os humanos são capazes de tossir voluntariamente e podem voluntariamente suprimir a tosse por um mecanismo não opióide . Desconhece-se até que ponto os mecanismos suprapontinos podem contribuir ou modificar a produção de tosse em humanos com patologia das vias aéreas. Além disso, desconhece-se o papel das vias suprapontinas na mediação ou modificação da eficácia dos agentes antitussivos nos seres humanos. Do trabalho em modelos animais, a codeína e outros antitússicos de ação central suprimem a tosse por uma ação no tronco cerebral. Estas descobertas em modelos animais não excluem um papel importante dos mecanismos suprapontinos nas acções dos medicamentos supressores da tosse. Diante destas questões, é plausível que os mecanismos associados à consciência desempenhem um papel muito maior na eficácia dos medicamentos antitússicos do que tem sido apreciado anteriormente. Assim, não seria surpreendente que as condições sob as quais os estudos clínicos são implementados tivessem um impacto profundo na eficácia de um medicamento antitússico.