Signification de la toux et efficacité discutable de la codéine comme antitussif
Les patients souffrent souvent de toux chronique depuis plus de 4 ans . Par conséquent, il existe un fort besoin de stratégies visant à réduire la gravité de la toux. Les avancées futures dans ce domaine seront incrémentales sans une compréhension plus détaillée de la voie réflexe dans des conditions normales, pendant les changements pathologiques de la fonction pulmonaire, et les mécanismes par lesquels les médicaments antitussifs suppriment la toux.
La toux chronique représente typiquement l’occurrence répétée de ce comportement de défense des voies respiratoires au-delà de ce qui est nécessaire pour maintenir des voies respiratoires perméables. Dans certains cas, la toux peut se manifester par des paroxysmes, ou des accès de toux intenses et répétitifs . L’excitabilité de la toux peut être élevée dans divers troubles des voies respiratoires et un traitement réussi de la cause sous-jacente de la toux ramènera l’excitabilité accrue de ce comportement à la normale. On pense généralement que l’augmentation de la toux associée aux troubles des voies respiratoires est bénéfique et qu’un traitement suppressif augmente le risque de morbidités résultant de l’altération des mécanismes d’élimination. Il n’existe pas de preuve que les traitements actuellement disponibles pour la toux chronique ou les thérapies suppressives telles que la codéine empêcheront les patients de tousser ou interféreront avec la clairance de la toux.
La codéine est largement considérée comme le médicament suppresseur de toux « de référence ». Cette perception est née de son efficacité dans des modèles animaux et dans plusieurs études plus anciennes chez l’homme . Ces études plus anciennes étaient contrôlées par placebo et portaient sur des patients souffrant de divers troubles des voies respiratoires tels que la bronchite chronique ou la maladie pulmonaire obstructive chronique. Le dextrométhorphane, l’antitussif en vente libre le plus courant aux États-Unis, s’est également révélé efficace chez les patients atteints de bronchite chronique dans une étude contrôlée par placebo. Ces études, ainsi que plusieurs décennies d’expérience clinique, ont conduit à la perception généralisée de la codéine, et dans une moindre mesure du dextrométhorphane, comme des antitussifs efficaces et sûrs.
Des études plus récentes ont soulevé des questions concernant l’efficacité de ces médicaments. La codéine a été utilisée dans plusieurs études en double aveugle contrôlées par placebo qui n’ont pas réussi à démontrer un effet significatif de ce médicament pour supprimer la toux par rapport au placebo . Les doses de codéine utilisées dans ces études récentes étaient similaires à celles administrées dans les rapports plus anciens (30-60 mg). Le dextrométhorphane s’est révélé faiblement efficace dans plusieurs études sur la toux causée par des troubles des voies aériennes supérieures, mais d’autres études n’ont pas trouvé que le médicament était efficace. L’efficacité douteuse de la codéine sur la toux va à l’encontre de l’objectif visé par ce médicament, à savoir le soulagement symptomatique de la toux, quelle qu’en soit l’étiologie. Ainsi, la perception répandue de la codéine comme le médicament antitussif de référence doit être réévaluée. Nous suggérons que, bien que la codéine soit probablement le meilleur antitussif disponible, aucun médicament actuel ne correspond à la classification de « gold standard ».
Le concept de codéine comme « gold standard » a plusieurs implications importantes. Premièrement, il est probable que la codéine soit fréquemment prescrite dans des situations cliniques où elle est inefficace. On peut supposer que cela se produit en raison de la perception désormais discutable que la codéine devrait être efficace dans la plupart des circonstances cliniques. De plus, peu d’autres médicaments antitussifs sont disponibles. Deuxièmement, la perception discutable de la codéine en tant qu’antitussif « de référence » entrave le processus de découverte et de développement de médicaments. Bien que la codéine ait un profil d’effets secondaires important, le fait qu’elle soit perçue comme largement efficace pourrait constituer un obstacle à l’adoption de programmes de découverte de nouveaux agents antitussifs dans l’industrie pharmaceutique. En outre, le développement clinique de nouveaux agents antitussifs peut être entravé par l’adhésion à des approches qui nécessitent des comparaisons avec un « étalon-or » qui est en fait inefficace. Une approche courante consiste à établir un modèle humain dans lequel un médicament de référence est efficace. Le nouveau médicament peut alors être testé dans ce modèle pour son efficacité par rapport à l’étalon-or. En outre, le risque d’un résultat dans lequel le nouveau médicament antitussif est inefficace est réduit parce que le modèle humain s’est déjà révélé sensible à un médicament antitussif. L’obligation d’établir un modèle humain dans lequel un « étalon-or » est efficace avant de pouvoir tester un nouveau médicament n’est pas respectée avec la codéine. Par exemple, la codéine s’est révélée inefficace par rapport au placebo chez des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive lors d’une provocation de la toux par un irritant, ainsi que dans une batterie d’autres évaluations de ce comportement. Ces observations impliquent que le développement clinique d’un nouvel agent antitussif est susceptible de représenter une entreprise difficile pour une société pharmaceutique.
Les raisons des données apparemment contradictoires concernant l’efficacité de la codéine ne sont pas claires. Nous avons récemment proposé que la différence entre ces études était liée à l’implication des voies aériennes supérieures ou inférieures du trouble provoquant la toux, la toux due à des troubles des voies aériennes inférieures étant sensible à la codéine et celle due à des pathologies des voies aériennes supérieures étant insensible au médicament. Néanmoins, les résultats de Smith et al. ne soutiennent pas cette hypothèse. Comme indiqué ci-dessus, ils ont étudié des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive et ont signalé que la codéine était inefficace pour supprimer la toux dans des conditions ambulatoires. Smith et al. ont indiqué que les études précédentes avaient été menées en grande partie dans des conditions contrôlées, comme dans des laboratoires de recherche. Cette approche contraste avec la tendance des études similaires de ces dernières années à être réalisées dans des conditions ambulatoires. En outre, Smith et al. ont suggéré que les patients dans les études plus anciennes ont pu être en mesure de goûter la codéine, ce qui a entraîné un protocole non aveugle. Bien que cela soit possible, nous pensons qu’il est peu probable que cela soit un problème couvrant plusieurs études dans différents laboratoires. La suggestion que des résultats différents peuvent être expliqués par les conditions dans lesquelles les études ont été menées peut s’accorder avec des travaux récents sur les facteurs perceptifs associés à la toux et le contrôle central du comportement.
La production de la toux est associée à des sensations quantifiables chez les humains . Un exemple en est la sensation d' » envie de tousser » produite par l’inhalation de capsaïcine chez des humains sans pathologie des voies respiratoires . Cette sensation augmente en proportion directe avec la dose de capsaïcine et précède la production de toux par cet irritant. La présence de sensations associées à la toux chez l’homme indique que les voies suprapontines, comme le cortex, peuvent être impliquées dans la régulation de la toux. En effet, les humains sont capables de tousser volontairement et de supprimer volontairement la toux par un mécanisme non opioïde. On ignore dans quelle mesure les mécanismes suprapontins peuvent contribuer à la production de la toux ou la modifier chez les humains présentant une pathologie des voies respiratoires. En outre, le rôle des voies suprapontines dans la médiation ou la modification de l’efficacité des agents antitussifs chez l’homme est inconnu. D’après les travaux effectués sur des modèles animaux, la codéine et d’autres antitussifs à action centrale suppriment la toux par une action dans le tronc cérébral. Ces résultats sur des modèles animaux n’excluent pas un rôle important des mécanismes suprapontins dans les actions des médicaments antitussifs. Compte tenu de ces questions, il est plausible que les mécanismes associés à la conscience jouent un rôle beaucoup plus important dans l’efficacité des médicaments antitussifs que ce que l’on pensait jusqu’à présent. En tant que tel, il ne serait pas surprenant que les conditions dans lesquelles les études cliniques sont mises en œuvre aient un impact profond sur l’efficacité d’un médicament antitussif.