Significación de la tos y eficacia cuestionable de la codeína como antitusivo
Los pacientes suelen padecer tos crónica durante más de 4 años . Por lo tanto, existe una gran necesidad de estrategias para reducir la gravedad de la tos. Los futuros avances en esta área serán incrementales sin una comprensión más detallada de la vía refleja en condiciones normales, durante los cambios patológicos en la función pulmonar, y los mecanismos por los que los fármacos antitusivos suprimen la tos.
La tos crónica representa típicamente la ocurrencia repetida de este comportamiento defensivo de las vías respiratorias en exceso de lo que se requiere para mantener una vía aérea permeable. En algunos casos, la tos puede manifestarse en forma de paroxismos, o ataques intensos y repetitivos de tos. La excitabilidad de la tos puede ser elevada en varios trastornos de las vías respiratorias y el tratamiento exitoso de la causa subyacente de la tos devolverá la excitabilidad aumentada de este comportamiento al rango normal. En general, se cree que el aumento de la tos asociado a los trastornos de las vías respiratorias es beneficioso y que el tratamiento supresivo aumentará el riesgo de morbilidad derivado del deterioro de los mecanismos de depuración. No existen pruebas de que los tratamientos actualmente disponibles para la tos crónica o las terapias supresoras como la codeína impidan a los pacientes toser o interfieran en la eliminación de la tos.
La codeína se considera ampliamente como el fármaco supresor de la tos «de referencia». Esta percepción ha surgido de su eficacia en modelos animales y en varios estudios antiguos en humanos. Estos estudios más antiguos fueron controlados con placebo e incluyeron a pacientes con diversos trastornos de las vías respiratorias, como la bronquitis crónica o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El dextrometorfano, el antitusivo de venta libre más común en EE.UU., también ha demostrado su eficacia en pacientes con bronquitis crónica en un estudio controlado con placebo. Estos estudios, así como muchas décadas de experiencia clínica, han llevado a la percepción generalizada de la codeína, y en menor medida del dextrometorfano, como supresores de la tos eficaces y seguros.
Estudios más recientes han planteado cuestiones relativas a la eficacia de estos fármacos. La codeína se ha utilizado en varios estudios doble ciego controlados con placebo que no demostraron un efecto significativo de este fármaco en la supresión de la tos en comparación con el placebo . Los rangos de dosis de codeína utilizados en estos estudios recientes fueron similares a los administrados en los informes más antiguos (30-60 mg). El dextrometorfano ha resultado ser débilmente eficaz en varios estudios sobre la tos causada por trastornos de las vías respiratorias superiores, pero otros estudios no encontraron que el fármaco fuera eficaz . La dudosa eficacia de la codeína sobre la tos es contraria al objetivo previsto de este fármaco, es decir, proporcionar un alivio sintomático de la tos independientemente de la etiología. Por lo tanto, la percepción generalizada de la codeína como el fármaco supresor de la tos «estándar de oro» debe ser reevaluada. Sugerimos que, aunque la codeína es probablemente el mejor supresor de la tos disponible, ningún fármaco actual encaja en la clasificación de «patrón oro».
El concepto de codeína como «patrón oro» tiene varias implicaciones importantes. En primer lugar, es probable que la codeína se prescriba con frecuencia en situaciones clínicas en las que es ineficaz. Presumiblemente, esto ocurre debido a la ahora cuestionable percepción de que la codeína debería ser efectiva en la mayoría de las circunstancias clínicas. Además, hay pocos otros fármacos antitusígenos disponibles. En segundo lugar, la dudosa percepción de la codeína como agente antitusivo «de referencia» dificulta el proceso de descubrimiento y desarrollo de fármacos. Aunque la codeína tiene un importante perfil de efectos secundarios, el hecho de que se perciba como ampliamente eficaz podría suponer un obstáculo para la adopción de programas de descubrimiento en la industria farmacéutica dirigidos a nuevos agentes antitusivos. Además, el desarrollo clínico de nuevos agentes antitusivos puede verse perjudicado por la adhesión a enfoques que requieren comparaciones con un «patrón de oro» que en realidad es ineficaz. Un enfoque común es establecer un modelo humano en el que un fármaco de referencia es eficaz. A continuación, se puede probar la eficacia del nuevo fármaco en ese modelo en relación con el patrón de oro. Además, el riesgo de un resultado en el que el nuevo fármaco antitusígeno sea ineficaz se reduce porque el modelo humano ya ha demostrado ser sensible a un fármaco antitusígeno. El requisito de que se establezca un modelo humano en el que un «patrón de oro» sea eficaz antes de poder realizar pruebas con un nuevo fármaco no se cumple cuando se utiliza la codeína. Por ejemplo, la codeína fue ineficaz en relación con el placebo en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica durante el desafío de la tos inducida por irritantes, así como en una batería de otras evaluaciones de este comportamiento . Estas observaciones implican que el desarrollo clínico de un nuevo agente antitusivo probablemente represente un reto para una compañía farmacéutica.
Las razones de los datos aparentemente contradictorios sobre la eficacia de la codeína no están claras. Recientemente hemos propuesto que la diferencia entre estos estudios estaba relacionada con la afectación de las vías respiratorias superiores o inferiores del trastorno que causa la tos, siendo la tos debida a trastornos de las vías respiratorias inferiores sensible a la codeína y la debida a patologías de las vías respiratorias superiores insensible al fármaco. Sin embargo, los resultados de Smith et al. no apoyan esta hipótesis. Como se ha señalado anteriormente, estudiaron a pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica e informaron de que la codeína era ineficaz para la supresión de la tos en condiciones ambulatorias. Smith et al. informaron de que los estudios anteriores se realizaron en gran medida en condiciones controladas, como en los laboratorios de investigación. Este enfoque contrasta con la tendencia a realizar estudios similares en los últimos años en condiciones ambulatorias. Además, Smith et al. sugirieron que los pacientes de los estudios más antiguos podrían haber probado la codeína, lo que dio lugar a un protocolo no cegado. Aunque esto es posible, creemos que es poco probable que sea un problema que abarque varios estudios en diferentes laboratorios. La sugerencia de que los diferentes resultados pueden explicarse por las condiciones en las que se realizaron los estudios puede encajar con trabajos recientes sobre los factores perceptivos asociados a la tos y el control central del comportamiento.
La producción de tos está asociada a sensaciones cuantificables en los seres humanos . Un ejemplo de ello es la sensación de «necesidad de toser» producida por la inhalación de capsaicina en humanos sin patología de las vías respiratorias . Esta sensación aumenta en proporción directa con la dosis de capsaicina y precede a la producción de tos por este irritante . La presencia de sensaciones asociadas a la tos en humanos indica que las vías suprapontanias, como el córtex, pueden estar implicadas en la regulación de la tos. De hecho, los humanos son capaces de toser voluntariamente y pueden suprimir la tos voluntariamente por un mecanismo no opioide . Se desconoce hasta qué punto los mecanismos suprapontinos pueden contribuir o modificar la producción de tos en humanos con patología de las vías respiratorias. Además, se desconoce el papel de las vías suprapontinas en la mediación o la modificación de la eficacia de los agentes antitusígenos en humanos. A partir de trabajos en modelos animales, la codeína y otros antitusígenos de acción central suprimen la tos por una acción en el tronco cerebral . Estos hallazgos en modelos animales no descartan un papel importante de los mecanismos suprapontinos en las acciones de los fármacos antitusígenos. Teniendo en cuenta estas cuestiones, es plausible que los mecanismos asociados a la conciencia desempeñen un papel mucho mayor en la eficacia de los fármacos antitusígenos de lo que se ha apreciado hasta ahora. Por ello, no sería sorprendente que las condiciones en las que se llevan a cabo los estudios clínicos tengan un profundo impacto en la eficacia de un fármaco antitusígeno.