Yskän merkitys ja kodeiinin kyseenalainen teho yskänlääkkeenä
Potilaat kärsivät usein kroonisesta yskästä yli 4 vuotta . Siksi tarvitaan kipeästi strategioita yskän vakavuuden vähentämiseksi. Tulevaisuuden edistysaskeleet tällä alalla jäävät vähäisiksi ilman yksityiskohtaisempaa ymmärrystä refleksireitistä normaaliolosuhteissa, keuhkojen toiminnan patologisten muutosten aikana ja mekanismeista, joilla yskänlääkkeet tukahduttavat yskää.
Krooninen yskä edustaa tyypillisesti tämän hengitysteiden puolustuskäyttäytymisen toistuvaa esiintymistä, joka ylittää sen, mitä avoimien hengitysteiden ylläpitäminen edellyttää. Joissakin tapauksissa yskä voi ilmetä paroxysmeina tai voimakkaina toistuvina yskänkohtauksina . Yskän kiihtyvyys voi olla kohonnut erilaisissa hengitystiesairauksissa, ja yskän taustalla olevan syyn onnistunut hoito palauttaa tämän käyttäytymisen kiihtyneen kiihtyvyyden takaisin normaalialueelle . Yleisesti ajatellaan, että hengitystiesairauksiin liittyvä tehostunut yskä on hyödyllistä ja että tukahduttava hoito lisää heikentyneistä puhdistumismekanismeista johtuvien sairauksien riskiä. Todisteita siitä, että nykyisin saatavilla olevat kroonisen yskän hoidot tai suppressiiviset hoidot, kuten kodeiini, estävät potilaita yskimästä tai häiritsevät yskänpuhdistusta, ei ole.
Kodeiinia pidetään laajalti ”kultaisena standardina” yskänlääkkeenä. Käsitys on syntynyt sen tehosta eläinmalleissa ja useissa vanhemmissa ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa . Nämä vanhemmat tutkimukset olivat lumelääkekontrolloituja, ja niihin osallistui potilaita, joilla oli erilaisia hengitystiesairauksia, kuten krooninen keuhkoputkentulehdus tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus . Plasebokontrolloidussa tutkimuksessa on myös osoitettu, että dekstrometorfaani, joka on Yhdysvalloissa yleisin käsikauppalääkkeistä saatava yskänlääkitys, on tehokas kroonista keuhkoputkentulehdusta sairastavilla potilailla . Nämä tutkimukset sekä vuosikymmenten kliininen kokemus ovat johtaneet siihen, että kodeiinia ja vähemmässä määrin dekstrometorfaania pidetään yleisesti tehokkaina ja turvallisina yskänlääkkeinä.
Uudemmat tutkimukset ovat herättäneet kysymyksiä näiden lääkkeiden tehosta. Kodeiinia on käytetty useissa plasebokontrolloiduissa kaksoissokkotutkimuksissa, joissa ei ole pystytty osoittamaan tämän lääkkeen merkittävää vaikutusta yskän tukahduttamisessa plaseboon verrattuna . Näissä uusimmissa tutkimuksissa käytetyt kodeiiniannokset olivat samankaltaisia kuin vanhemmissa tutkimuksissa käytetyt annokset (30-60 mg). Dekstrometorfaani on osoittautunut heikosti tehokkaaksi useissa tutkimuksissa, jotka koskivat ylempien hengitysteiden häiriöiden aiheuttamaa yskää, mutta muissa tutkimuksissa lääkkeen tehoa ei todettu . Kodeiinin kyseenalainen teho yskään on ristiriidassa tämän lääkkeen käyttötarkoituksen kanssa, nimittäin yskän oireiden lievittämiseen etiologiasta riippumatta. Näin ollen laajalle levinnyttä käsitystä kodeiinista ”kultaisena standardina” yskänlääkkeenä on arvioitava uudelleen. Ehdotamme, että vaikka kodeiini on todennäköisesti paras saatavilla oleva yskänlääkkeistä, mikään nykyisistä lääkkeistä ei sovi ”kultaisen standardin” luokitukseen.
Käsitteellä kodeiinista ”kultaisena standardina” on useita tärkeitä seurauksia. Ensinnäkin on todennäköistä, että kodeiinia määrätään usein kliinisissä tilanteissa, joissa se ei ole tehokasta. Oletettavasti tämä johtuu nyt kyseenalaiseksi käyneestä käsityksestä, jonka mukaan kodeiinin pitäisi olla tehokasta useimmissa kliinisissä tilanteissa. Lisäksi saatavilla on vain vähän muita yskänlääkkeitä. Toiseksi kyseenalainen käsitys kodeiinista ”kultaisena standardina” yskänlääkkeenä haittaa lääkkeiden keksimistä ja kehittämistä. Vaikka kodeiinilla on merkittävä sivuvaikutusprofiili, se, että sitä pidetään yleisesti tehokkaana, voi olla esteenä uusien yskänlääkkeiden kehittämiseen tähtäävien lääketeollisuuden tutkimusohjelmien hyväksymiselle. Lisäksi uusien yskänlääkkeiden kliinistä kehittämistä voi haitata sellaisten lähestymistapojen noudattaminen, jotka edellyttävät vertailua todellisuudessa tehottomaan ”kultaiseen standardiin”. Yleinen lähestymistapa on luoda ihmismalli, jossa kultainen vakiolääke on tehokas. Uutta lääkettä voidaan sitten testata kyseisessä mallissa sen tehokkuuden osalta suhteessa kultaiseen standardiin. Lisäksi riski siitä, että uusi yskänlääkitys on tehoton, pienenee, koska ihmismallin on jo osoitettu olevan herkkä yskänlääkkeelle. Vaatimus, jonka mukaan on luotava ihmismalli, jossa ”kultainen standardi” on tehokas, ennen kuin uutta lääkettä voidaan testata, ei täyty kodeiinia käytettäessä. Kodeiini oli esimerkiksi tehoton lumelääkkeeseen verrattuna kroonista obstruktiivista keuhkosairautta sairastavilla potilailla ärsyttävää yskää aiheuttavassa yskätestissä sekä useissa muissa tätä käyttäytymistä koskevissa arvioinneissa. Nämä havainnot viittaavat siihen, että uuden yskänlääkkeen kliininen kehittäminen on lääkeyritykselle todennäköisesti haastava tehtävä.
Syyt kodeiinin tehoa koskeviin ilmeisen ristiriitaisiin tietoihin ovat epäselvät. Olemme hiljattain ehdottaneet, että näiden tutkimusten välinen ero liittyisi yskää aiheuttavan häiriön ylempien tai alempien hengitysteiden osallisuuteen, jolloin alempien hengitysteiden häiriöistä johtuva yskä olisi herkkä kodeiinille ja ylempien hengitysteiden patologioista johtuva yskä ei olisi herkkä lääkkeelle. Smithin ym. tulokset eivät kuitenkaan tue tätä hypoteesia. Kuten edellä todettiin, he tutkivat potilaita, joilla oli krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, ja raportoivat, että kodeiini oli tehotonta yskän tukahduttamisessa ambulatorisissa olosuhteissa. Smith et al. ilmoittivat, että aiemmat tutkimukset oli suurelta osin tehty kontrolloiduissa olosuhteissa, kuten tutkimuslaboratorioissa. Tämä lähestymistapa on ristiriidassa sen suuntauksen kanssa, että viime vuosina vastaavat tutkimukset on suoritettu ambulatorisissa olosuhteissa . Lisäksi Smith et al. ehdottivat, että vanhemmissa tutkimuksissa potilaat saattoivat maistaa kodeiinia, mikä johti sokkouttamattomaan protokollaan. Tämä on mahdollista, mutta mielestämme on epätodennäköistä, että se olisi ongelma, joka kattaisi useita eri laboratorioissa tehtyjä tutkimuksia. Ehdotus siitä, että erilaiset tulokset voivat selittyä olosuhteilla, joissa tutkimukset suoritettiin, saattaa sopia yhteen viimeaikaisen työn kanssa, joka koskee yskään liittyviä havaintotekijöitä ja käyttäytymisen keskushallintaa.
Yskän tuottamiseen liittyy ihmisillä mitattavissa olevia tuntemuksia . Esimerkkinä tästä on kapsaisiinin inhalaation aiheuttama ”yskimisen tarve”-tunne ihmisillä, joilla ei ole hengitystiepatologiaa . Tämä tunne lisääntyy suorassa suhteessa kapsaisiiniannokseen ja edeltää tämän ärsyttävän aineen aiheuttamaa yskää . Yskään liittyvien tuntemusten esiintyminen ihmisillä osoittaa, että suprapontiset radat, kuten aivokuori, voivat osallistua yskän säätelyyn. Ihmiset kykenevätkin vapaaehtoisesti yskimään ja voivat vapaaehtoisesti tukahduttaa yskän muulla kuin opioidimekanismilla . Ei tiedetä, missä määrin suprapontiset mekanismit voivat edistää tai muuttaa yskän tuottamista ihmisillä, joilla on hengitystiepatologia. Lisäksi ei tiedetä, mikä on suprapontisten reittien rooli yskänlääkkeiden tehon välittäjänä tai muokkaajana ihmisillä. Eläinmalleissa tehtyjen tutkimusten perusteella kodeiini ja muut keskushermostoon vaikuttavat yskänlääkkeet tukahduttavat yskää aivorungossa tapahtuvalla vaikutuksella. Nämä eläinmalleissa tehdyt havainnot eivät sulje pois suprapontisten mekanismien tärkeää roolia yskää estävien lääkkeiden vaikutuksessa. Kun otetaan huomioon nämä seikat, on todennäköistä, että tietoisuuteen liittyvillä mekanismeilla on paljon suurempi merkitys yskänlääkkeiden tehossa kuin aiemmin on arvioitu. Näin ollen ei olisi yllättävää, että olosuhteilla, joissa kliiniset tutkimukset toteutetaan, olisi suuri vaikutus yskänlääkkeen tehoon.