A köhögés jelentősége és a kodein mint köhögéscsillapító megkérdőjelezhető hatékonysága
A betegek gyakran szenvednek krónikus köhögésben több mint 4 éve . Ezért nagy szükség van a köhögés súlyosságát csökkentő stratégiákra. A jövőbeni előrelépések ezen a területen csak inkrementálisak lesznek a reflexpálya részletesebb megértése nélkül normális körülmények között, a tüdőfunkció kóros változásai során, valamint azon mechanizmusok nélkül, amelyekkel a köhögéscsillapító gyógyszerek elnyomják a köhögést.
A krónikus köhögés jellemzően e légúti védekező viselkedés ismételt előfordulását jelenti a szabad légutak fenntartásához szükséges mértéket meghaladóan. Bizonyos esetekben a köhögés paroxizmusok, vagy intenzív ismétlődő köhögési rohamok formájában jelentkezhet . A köhögés ingerlékenysége különböző légúti rendellenességek esetén emelkedett lehet, és a köhögés kiváltó okának sikeres kezelése visszaállítja e viselkedés fokozott ingerlékenységét a normális tartományba . Széles körben elterjedt nézet, hogy a légúti rendellenességekhez társuló fokozott köhögés előnyös, és hogy az elnyomó kezelés növeli a károsodott tisztulási mechanizmusokból eredő megbetegedések kockázatát. Nincs bizonyíték arra, hogy a krónikus köhögés jelenleg rendelkezésre álló kezelései vagy az olyan szuppresszív terápiák, mint a kodein, megakadályozzák a betegek köhögését vagy zavarják a köhögés tisztulását.
A kodeint széles körben az “arany standard” köhögéscsillapító gyógyszernek tekintik. Ez a felfogás az állatmodellekben és számos régebbi, embereken végzett vizsgálatban mutatott hatékonyságából ered . Ezek a régebbi vizsgálatok placebokontrolláltak voltak, és különböző légúti rendellenességekben, például krónikus bronchitisben vagy krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeket vontak be . A dextrometorfán, az Egyesült Államokban a legelterjedtebb vény nélkül kapható köhögéscsillapító, szintén hatásosnak bizonyult krónikus hörghurutban szenvedő betegeknél egy placebo-kontrollált vizsgálatban . Ezek a vizsgálatok, valamint a több évtizedes klinikai tapasztalat azt eredményezték, hogy a kodein, és kisebb mértékben a dextrometorfán, mint hatékony és biztonságos köhögéscsillapító szerek széles körben elterjedtek.
A közelmúltban végzett újabb vizsgálatok kérdéseket vetettek fel e gyógyszerek hatékonyságával kapcsolatban. A kodein számos kettős vak, placebo-kontrollált vizsgálatban használták, amelyek nem tudták kimutatni e gyógyszer jelentős hatását a köhögés elnyomására a placebóhoz képest . Az ezekben az újabb vizsgálatokban alkalmazott kodein adagolási tartományok hasonlóak voltak a régebbi jelentésekben alkalmazott adagokhoz (30-60 mg). A dextrometorfán a felső légúti rendellenességek okozta köhögés több vizsgálatában gyengén hatékonynak bizonyult, de más vizsgálatok nem találták a gyógyszer hatását . A kodein megkérdőjelezhető hatékonysága a köhögésre ellentétes e gyógyszer rendeltetésével – nevezetesen a köhögés tüneti enyhítésével, függetlenül az etiológiától. Ezért újra kell értékelni a széles körben elterjedt felfogást, miszerint a kodein az “arany standard” köhögéscsillapító gyógyszer. Azt javasoljuk, hogy bár a kodein valószínűleg a legjobb elérhető köhögéscsillapító, egyetlen jelenlegi gyógyszer sem felel meg az “arany standard” besorolásnak.
A kodein mint “arany standard” fogalmának számos fontos következménye van. Először is, valószínű, hogy a kodeint gyakran írják fel olyan klinikai helyzetekben, amelyekben nem hatékony. Feltehetően ez azért történik, mert ma már megkérdőjelezhető az a felfogás, hogy a legtöbb klinikai helyzetben a kodeinnek hatékonynak kell lennie. Emellett kevés más köhögéscsillapító gyógyszer áll rendelkezésre. Másodszor, a kodein “arany standard” köhögéscsillapítóként való megkérdőjelezhető megítélése akadályozza a gyógyszerkutatás és -fejlesztés folyamatát. Bár a kodein jelentős mellékhatásprofillal rendelkezik, az a tény, hogy széles körben hatékonynak tartják, akadályt jelenthet a gyógyszeriparban az új köhögéscsillapító szerekre irányuló felfedező programok elfogadásában. Ráadásul az új köhögéscsillapítók klinikai fejlesztését akadályozhatja az olyan megközelítésekhez való ragaszkodás, amelyek egy valójában hatástalan “arany standarddal” való összehasonlítást igényelnek. Egy gyakori megközelítés egy olyan humán modell létrehozása, amelyben az arany standard gyógyszer hatásos. Az új hatóanyagot ezután ebben a modellben lehet vizsgálni az arany standardhoz viszonyított hatékonyságát. Továbbá csökken annak a kockázata, hogy az új köhögéscsillapító gyógyszer hatástalan lesz, mivel az emberi modell már bizonyítottan érzékeny egy köhögéscsillapító gyógyszerre. A kodein használata esetén nem teljesül az a követelmény, hogy az új gyógyszerrel való tesztelés előtt olyan humán modellt kell létrehozni, amelyben az “arany standard” hatásos. Például a kodein hatástalan volt a placebóhoz képest krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél az irritáló anyag által kiváltott köhögéskihívás során, valamint a viselkedés egyéb vizsgálatai során. Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy egy új köhögéscsillapító szer klinikai fejlesztése valószínűleg kihívást jelentő vállalkozás egy gyógyszergyártó cég számára.
A kodein hatékonyságával kapcsolatos, látszólag ellentmondásos adatok okai nem világosak. Nemrégiben azt javasoltuk, hogy az e vizsgálatok közötti különbség a köhögést okozó rendellenesség felső vagy alsó légúti érintettségével függ össze: az alsó légúti rendellenességek okozta köhögés érzékeny a kodeinre, míg a felső légúti kórképek okozta köhögés érzéketlen a gyógyszerre. Mindazonáltal Smith és munkatársai eredményei nem támasztják alá ezt a hipotézist. Mint fentebb említettük, krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeket vizsgáltak, és arról számoltak be, hogy a kodein ambuláns körülmények között hatástalan volt a köhögés elnyomására. Smith és munkatársai arról számoltak be, hogy a korábbi vizsgálatokat nagyrészt ellenőrzött körülmények között, például kutatólaboratóriumokban végezték. Ez a megközelítés ellentétben áll azzal a tendenciával, hogy az utóbbi években a hasonló vizsgálatokat ambuláns körülmények között végezték . Továbbá Smith és munkatársai szerint a régebbi vizsgálatokban a betegek megízlelhették a kodein ízét, ami nem vak protokollt eredményezett. Bár ez lehetséges, úgy véljük, hogy nem valószínű, hogy ez a probléma több, különböző laboratóriumokban végzett vizsgálaton átívelő probléma lenne. Az a felvetés, hogy az eltérő eredmények a vizsgálatok elvégzésének körülményeivel magyarázhatók, összeférhet a köhögéssel kapcsolatos perceptuális tényezőkkel és a viselkedés központi kontrolljával kapcsolatos legújabb munkákkal.
A köhögés produkciója számszerűsíthető érzetekkel jár az emberekben . Erre példa a kapszaicin belégzése által kiváltott “köhögési kényszer” érzés olyan embereknél, akiknél nincs légúti patológia . Ez az érzés a kapszaicin dózisával egyenes arányban növekszik, és megelőzi az irritáló anyag által kiváltott köhögést. A köhögéssel kapcsolatos érzések jelenléte emberekben azt jelzi, hogy a szuprapontinus pályák, mint például a kéreg, részt vehetnek a köhögés szabályozásában. Valóban, az emberek képesek önként köhögni, és képesek önként elnyomni a köhögést egy nem opioid mechanizmussal . Nem ismert, hogy a szuprapontinus mechanizmusok milyen mértékben járulhatnak hozzá a köhögéshez vagy módosíthatják azt légúti patológiával rendelkező embereknél. Ismeretlen továbbá a szuprapontinus útvonalak szerepe a köhögéscsillapító szerek hatékonyságának közvetítésében vagy módosításában emberekben. Állatmodelleken végzett munkák alapján a kodein és más centrális hatású köhögéscsillapítók az agytörzsben kifejtett hatásukkal elnyomják a köhögést. Ezek az állatmodellekben végzett megállapítások nem zárják ki a szuprapontinus mechanizmusok fontos szerepét a köhögéscsillapító gyógyszerek hatásában. Ezeket a kérdéseket figyelembe véve valószínűsíthető, hogy a tudattal kapcsolatos mechanizmusok sokkal nagyobb szerepet játszanak a köhögéscsillapító gyógyszerek hatékonyságában, mint azt korábban gondolták. Mint ilyen, nem lenne meglepő, ha a klinikai vizsgálatok végrehajtásának körülményei alapvetően befolyásolnák egy köhögéscsillapító gyógyszer hatékonyságát.