TEKST
Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem z powodu dowodów, że autosomalna dominująca dysplazja czaszkowo-sercowa (CDD) jest spowodowana heterozygotyczną mutacją w genie SOST (605740) na chromosomie 17q21.
Sclerosteosis (SOST1; 269500) i choroba van Buchem (VBCH; 239100), są zaburzeniami allelicznymi, które są mniej poważne i wykazują dziedziczenie autosomalne recesywne.
Opis
Dysplazja czaszkowo-krzyżowa jest ciężką dysplazją kostną charakteryzującą się masywną uogólnioną hiperostozą i sklerozą, szczególnie obejmującą czaszkę i kości twarzoczaszki. Postępująca kostna ingerencja w otwory czaszkowe prowadzi do poważnych zaburzeń neurologicznych w dzieciństwie (podsumowanie Brueton i Winter, 1990). Stwardnienie jest tak ciężkie, że powstałe zniekształcenie twarzy jest określane jako „leontiasis ossea” (leonine facies), a odkładanie się kości powoduje postępujące zwężenie otworów czaszkowo-twarzowych (streszczenie Kim et al., 2011).
Cechy kliniczne
Schaefer i wsp. (1986) opisali matkę i jej niemowlę płci męskiej dotknięte dysplazją czaszkowo-twarzową charakteryzującą się ciężką hiperostozą czaszkowo-twarzową i stwardnieniem z zatarciem zatok przynosowych i otworów podstawy czaszki. Wystąpił ciężki obustronny niedosłuch i diplegia twarzowa z względnym oszczędzeniem nerwów wzrokowych. W kościach długich stwierdzono skrajną asymetryczną hiperostozę i sklerotyzację kośćca oraz wady modelowania w metafizie. Kręgosłup, żebra, obojczyki i miednica wykazywały pewien stopień sklerotyzacji i wadliwego modelowania, ale były mniej poważne. Cechami odróżniającymi zaburzenie u tych pacjentów od wcześniej zdefiniowanej dysplazji czaszkowo-krzyżowej (218300) były: większy stopień hiperostozy i sklerotyzacji, widoczne dominujące przekazywanie i zajęcie śródkostne.
Bieganski i wsp. (2007) opisali chłopca z ciężką dysplazją czaszkowo-krzyżową i jego najwyraźniej niedotkniętą chorobą matkę. Chłopiec miał rozległą osteosklerozę obecną przy urodzeniu, a diagnozę CDD postawiono w wieku 4 tygodni. Zmiany na twarzy postępowały wraz z wiekiem, z wyraźną hiperplazją kości twarzy. Rozwinął się u niego diplegia twarzowa, obustronny niedosłuch przewodzeniowy i zanik nerwu wzrokowego. W wieku 7 lat rozwinęła się u niego postępująca koślawość kończyn dolnych i małe, podobne do torbieli radiotranslucje nasad dalszych kości udowych, charakterystyczne dla nadczynności przytarczyc. Badania metaboliczne wykazały podwyższony poziom PTH do 306,1 pg/ml (norma, 15-65 pg/ml), a fosfataza alkaliczna w surowicy wynosiła 1491 IU/ L (norma, poniżej 455 IU/L). Wapń całkowity był prawidłowy, a fosforan w surowicy był nieznacznie obniżony. Skanowanie szyi i klatki piersiowej wykazało ognisko zwiększonego wychwytu znacznika odpowiadające gruczolakowi przytarczyc. Biegański i wsp. (2007) zauważyli pewne podobieństwo w wyglądzie twarzy między matką a synem. Radiogramy u matki ujawniły pogrubiałe, sklerotyczne kości kalwarii i podstawy czaszki. Kości nóg i rąk były prawidłowe. Badania biochemiczne wykazały podwyższoną fosfatazę alkaliczną i prawidłowe stężenie wapnia, fosforu i hormonu przytarczyc w surowicy. Bieganski i wsp. (2007) sugerują, że matka miała mozaicyzm somatyczny i gonadalny, co tłumaczy jej subkliniczny przebieg i ciężko chorego syna. Nadczynność przytarczyc nie była wcześniej opisywana w CDD. Poziom hormonów przytarczyc był prawidłowy u pacjenta opisanego przez Schaefera i wsp. (1986) i podwyższony u 5-letniego chłopca opisanego przez Bruetona i Wintera (1990).
Hennekam i wsp. (2010) zasugerowali, że pacjent opisany przez Lelka (1961) jako przykład choroby Camurati-Engelmanna mógł mieć dysplazję czaszkowo-krzyżową.
Kim i wsp. (2011) opisali koreańską dziewczynkę z ciężką postacią CDD. W wieku 3 miesięcy wystąpiły u niej trudności w oddychaniu przez nozdrza, co wymagało korekcji chirurgicznej podejrzenia atrezji przewodu pokarmowego. Badanie fizykalne w wieku 3 lat wykazało makrocefalię, hiperteloryzm, szeroki płaski mostek nosowy z siodełkowatym nosem oraz wydatne żuchwy. Badanie okulistyczne wykazało obrzęk papilarny wtórny do zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Tomografia komputerowa głowy wykazała głęboką osteosklerozę i hiperostozę kości twarzoczaszki, co doprowadziło do zatarcia zatok przynosowych, jam ucha środkowego, wewnętrznych kanałów akustycznych i kanałów nerwu wzrokowego. Badania histologiczne kości podniebiennych wykazały sklerotyzację korową z liniami cementowymi. Stwierdzono łagodne podmodelowanie śródkostnych części kości długich i pogrubienie żeber. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono podwyższony poziom hormonu przytarczyc i fosfatazy alkalicznej. Choroba miała charakter postępujący, powodując pogorszenie słuchu i wzroku oraz przewlekłe bóle głowy. Pacjentka zmarła w wieku 8,5 roku po operacji mającej na celu obniżenie ciśnienia wewnątrzczaszkowego.
Genetyka molekularna
W koreańskiej dziewczynce z autosomalnie dominującym CDD, Kim i wsp. (2011) zidentyfikowali de novo heterozygotyczną mutację w genie SOST (V21M; 605740.0005). Analiza genetyczna pacjenta opisanego przez Bieganski i wsp. (2007) zidentyfikowała drugą heterozygotyczną mutację SOST dotyczącą tej samej reszty (V21L; 605740.0006). DNA od prawdopodobnie dotkniętej mutacją matki drugiego pacjenta nie było dostępne. Obie mutacje dotyczyły peptydu sygnałowego wydzielania białka, a badania ekspresji funkcjonalnej in vitro wykazały, że mutacje skutkowały znacznie zmniejszonym wydzielaniem SOST, mimo że białka były produkowane w komórkach. Kim i wsp. (2011) zwrócili uwagę na różnice fenotypowe w stosunku do innych zaburzeń spowodowanych mutacjami SOST, które są mniej nasilone i przekazywane w sposób autosomalny recesywny, oraz postulowali mechanizm dominująco-negatywny w CDD.