Significance of cough and questionable efficacy of codeine as an antitussive
Pacjenci często cierpią z powodu przewlekłego kaszlu przez ponad 4 lata. Dlatego też istnieje silna potrzeba opracowania strategii zmniejszających nasilenie kaszlu. Przyszły postęp w tej dziedzinie będzie stopniowy bez dokładniejszego zrozumienia drogi odruchowej w warunkach prawidłowych, podczas zmian patologicznych w funkcji płuc oraz mechanizmów, za pomocą których leki przeciwkaszlowe tłumią kaszel.
Kaszel przewlekły zwykle reprezentuje powtarzające się występowanie tego zachowania obronnego dróg oddechowych w ilości przekraczającej to, co jest wymagane do utrzymania drożności dróg oddechowych. W niektórych przypadkach, kaszel może objawiać się jako paroksyzmy lub intensywne, powtarzające się ataki kaszlu. Pobudliwość kaszlu może być podwyższona w różnych zaburzeniach dróg oddechowych, a skuteczne leczenie podstawowej przyczyny kaszlu spowoduje powrót zwiększonej pobudliwości tego zachowania do normalnego zakresu. Powszechnie uważa się, że wzmożony kaszel związany z zaburzeniami dróg oddechowych jest korzystny i że leczenie tłumiące zwiększy ryzyko chorób wynikających z upośledzenia mechanizmów oczyszczania. Nie ma dowodów na to, że obecnie dostępne metody leczenia przewlekłego kaszlu lub leki tłumiące, takie jak kodeina, powstrzymują pacjentów od kaszlu lub zaburzają jego usuwanie.
Kodeina jest powszechnie uważana za „złoty standard” leków tłumiących kaszel. Postrzeganie to wynika z jej skuteczności w modelach zwierzęcych i w kilku starszych badaniach na ludziach. Te starsze badania były kontrolowane placebo i dotyczyły pacjentów z różnymi zaburzeniami dróg oddechowych, takimi jak przewlekłe zapalenie oskrzeli lub przewlekła obturacyjna choroba płuc. Dekstrometorfan, najbardziej powszechny środek przeciwkaszlowy dostępny bez recepty w USA, również okazał się skuteczny u pacjentów z przewlekłym zapaleniem oskrzeli w badaniu kontrolowanym placebo. Badania te, jak również wiele dekad doświadczenia klinicznego, doprowadziły do powszechnego postrzegania kodeiny, a w mniejszym stopniu dekstrometorfanu, jako skutecznych i bezpiecznych leków przeciwkaszlowych.
Najnowsze badania podniosły kwestie dotyczące skuteczności tych leków. Kodeina była stosowana w kilku podwójnie ślepych badaniach kontrolowanych placebo, które nie wykazały znaczącego wpływu tego leku na tłumienie kaszlu w porównaniu z placebo. Zakresy dawek kodeiny stosowane w tych ostatnich badaniach były podobne do tych podawanych w starszych doniesieniach (30-60 mg). Dekstrometorfan okazał się słabo skuteczny w kilku badaniach dotyczących kaszlu spowodowanego zaburzeniami górnych dróg oddechowych, ale w innych badaniach nie stwierdzono, aby lek ten był skuteczny. Wątpliwa skuteczność kodeiny w zwalczaniu kaszlu jest sprzeczna z przeznaczeniem tego leku – ma on mianowicie zapewniać objawowe łagodzenie kaszlu niezależnie od jego etiologii. W związku z tym, powszechne postrzeganie kodeiny jako „złotego standardu” leku tłumiącego kaszel musi zostać ponownie ocenione. Sugerujemy, że chociaż kodeina jest prawdopodobnie najlepszym dostępnym lekiem przeciwkaszlowym, żaden z obecnych leków nie pasuje do klasyfikacji „złotego standardu”.
Koncepcja kodeiny jako „złotego standardu” ma kilka ważnych implikacji. Po pierwsze, jest prawdopodobne, że kodeina jest często przepisywana w sytuacjach klinicznych, w których jest nieskuteczna. Przypuszczalnie dzieje się tak z powodu wątpliwego obecnie przekonania, że kodeina powinna być skuteczna w większości sytuacji klinicznych. Ponadto, dostępnych jest niewiele innych leków tłumiących kaszel. Po drugie, wątpliwe postrzeganie kodeiny jako „złotego standardu” środka przeciwkaszlowego utrudnia proces odkrywania i opracowywania leków. Chociaż kodeina ma znaczący profil działań niepożądanych, fakt, że jest postrzegana jako środek o szerokim zakresie skuteczności, może stanowić przeszkodę w realizacji programów odkrywczych w przemyśle farmaceutycznym, mających na celu opracowanie nowych środków przeciwkaszlowych. Ponadto, rozwój kliniczny nowych środków przeciwkaszlowych może być utrudniony przez stosowanie podejścia, które wymaga porównania ze „złotym standardem”, który w rzeczywistości jest nieskuteczny. Powszechne podejście polega na stworzeniu modelu ludzkiego, w którym lek stanowiący złoty standard jest skuteczny. Nowy lek może być następnie badany w tym modelu pod kątem skuteczności w stosunku do złotego standardu. Ponadto ryzyko wyniku, w którym nowy lek przeciwkaszlowy jest nieskuteczny, jest zmniejszone, ponieważ model ludzki okazał się już wrażliwy na lek tłumiący kaszel. Wymóg ustanowienia modelu ludzkiego, w którym „złoty standard” jest skuteczny, zanim będzie można przeprowadzić badanie z zastosowaniem nowego leku, nie jest spełniony w przypadku stosowania kodeiny. Na przykład, kodeina była nieskuteczna w porównaniu z placebo u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc podczas próby kaszlu wywołanego substancjami drażniącymi, jak również w szeregu innych ocen tego zachowania. Obserwacje te sugerują, że rozwój kliniczny nowego środka przeciwkaszlowego prawdopodobnie będzie stanowił trudne przedsięwzięcie dla firmy farmaceutycznej.
Przyczyny najwyraźniej sprzecznych danych dotyczących skuteczności kodeiny są niejasne. Ostatnio zaproponowaliśmy, aby różnica między tymi badaniami była związana z zaangażowaniem górnych lub dolnych dróg oddechowych w zaburzenia powodujące kaszel, przy czym kaszel spowodowany zaburzeniami dolnych dróg oddechowych jest wrażliwy na kodeinę, a ten spowodowany patologią górnych dróg oddechowych jest niewrażliwy na ten lek. Wyniki badań Smitha i wsp. nie potwierdzają jednak tej hipotezy. Jak wspomniano powyżej, badali oni pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc i wykazali, że kodeina była nieskuteczna w tłumieniu kaszlu w warunkach ambulatoryjnych. Smith i wsp. stwierdzili, że poprzednie badania były w większości prowadzone w warunkach kontrolowanych, np. w laboratoriach badawczych. Takie podejście kontrastuje z tendencją do przeprowadzania podobnych badań w ostatnich latach w warunkach ambulatoryjnych. Ponadto Smith i wsp. zasugerowali, że pacjenci w starszych badaniach mogli mieć możliwość spróbowania kodeiny, co skutkowało niezaślepionym protokołem. Chociaż jest to możliwe, uważamy, że jest mało prawdopodobne, aby był to problem obejmujący kilka badań w różnych laboratoriach. Sugestia, że różne wyniki mogą być wyjaśnione przez warunki, w których przeprowadzono badania, może zazębiać się z ostatnią pracą nad czynnikami percepcyjnymi związanymi z kaszlem i centralną kontrolą zachowania.
Wytwarzanie kaszlu jest związane z policzalnymi odczuciami u ludzi . Przykładem tego jest odczucie „chęci kaszlu” wywołane wdychaniem kapsaicyny u ludzi bez patologii dróg oddechowych. Odczucie to wzrasta wprost proporcjonalnie do dawki kapsaicyny i poprzedza wywołanie kaszlu przez tę substancję drażniącą. Obecność doznań związanych z kaszlem u ludzi wskazuje, że drogi nadnamiotowe, takie jak kora mózgowa, mogą być zaangażowane w regulację kaszlu. Rzeczywiście, ludzie są zdolni do dobrowolnego kaszlu i mogą dobrowolnie tłumić kaszel za pomocą mechanizmu nieopioidowego. Nie wiadomo, w jakim stopniu mechanizmy suprapontynowe mogą przyczyniać się do wytwarzania kaszlu lub modyfikować go u ludzi z patologią dróg oddechowych. Co więcej, nieznana jest rola szlaków suprapontynowych w pośredniczeniu lub modyfikowaniu skuteczności środków przeciwkaszlowych u ludzi. Z badań na modelach zwierzęcych wynika, że kodeina i inne centralnie działające leki przeciwkaszlowe tłumią kaszel poprzez działanie w pniu mózgu. Te wyniki badań na modelach zwierzęcych nie wykluczają istotnej roli mechanizmów suprapontynowych w działaniu leków przeciwkaszlowych. Biorąc pod uwagę powyższe kwestie, jest prawdopodobne, że mechanizmy związane ze świadomością odgrywają znacznie większą rolę w skuteczności leków przeciwkaszlowych niż dotychczas oceniano. Nie byłoby w związku z tym zaskoczeniem, gdyby warunki, w jakich prowadzone są badania kliniczne, miały głęboki wpływ na skuteczność leku przeciwkaszlowego.