TEXT
Ett siffertecken (#) används med denna post på grund av att det finns bevis för att autosomalt dominerande kraniodiaphysedysplasi (CDD) orsakas av en heterozygot mutation i SOST-genen (605740) på kromosom 17q21.
Sklerosteos (SOST1; 269500) och van Buchems sjukdom (VBCH; 239100) är alleliska sjukdomar som är mindre allvarliga och visar autosomal recessiv nedärvning.
Beskrivning
Craniodiaphyseal dysplasi är en allvarlig bendysplasi som kännetecknas av massiv generaliserad hyperostos och skleros, som särskilt involverar skalle- och ansiktsben. Progressivt benintrång på kranialforamina leder till allvarlig neurologisk funktionsnedsättning i barndomen (sammanfattning av Brueton och Winter, 1990). Sklerosen är så allvarlig att den resulterande ansiktsförvrängningen kallas ”leontiasis ossea” (leonine facies), och benavlagringen leder till progressiv stenosering av kraniofaciala foramina (sammanfattning av Kim et al., 2011).
Kliniska drag
Schaefer et al. (1986) beskrev en mor och hennes manliga spädbarn som drabbades av en kraniotubulär dysplasi som kännetecknas av allvarlig kraniofacial hyperostos och skleros med utplåning av bihålorna och foramina i skallbasen. Det resulterade i en allvarlig bilateral hörselnedsättning och en ansiktsdipllegi med relativ skonsamhet i fråga om synnerverna. De långa benen uppvisade en extrem asymmetrisk hyperostos och skleros i diafyserna och tecken på en modelleringsdefekt i metafyserna. Ryggraden, revbenen, nyckelbenen och bäckenet uppvisade alla en viss grad av skleros och defekt modellering, men var mindre allvarligt påverkade. Egenskaper som skiljer sjukdomen hos dessa patienter från den tidigare definierade kraniodiaphysedysplasin (218300) var en högre grad av hyperostos och skleros, uppenbar dominant överföring och metafysisk involvering.
Bieganski et al. (2007) rapporterade en pojke med allvarlig kraniodiafysisk dysplasi och hans till synes opåverkade mor. Pojken hade omfattande osteoskleros som fanns vid födseln och diagnosen CDD ställdes vid 4 veckors ålder. Hans ansiktsförändringar fortskred med åldern med markerad ansiktsbenhyperplasi. Han utvecklade ansiktsdipleni, bilateral konduktiv hörselnedsättning och synnervsatrofi. Vid 7 års ålder utvecklade han progressivt genu valgum och små cystliknande radiotranslucenser i de distala femorala epifyserna som ses vid hyperparatyreoidism. Metaboliska undersökningar visade förhöjt PTH till 306,1 pg/ml (normalt, 15-65 pg/ml) och alkaliskt fosfatas i serum var 1491 IU/L (normalt, mindre än 455 IU/L). Det totala kalciumet var normalt och serumfosfatet var något sänkt. En skanning av halsen och bröstet visade ett fokus med ökat spårämnesupptag som motsvarade ett bisköldkörteladenom. Bieganski et al. (2007) noterade en viss likhet i ansiktsutseende mellan modern och sonen. Röntgenbilder på modern visade förtjockade, sklerotiska ben i calvarium och skallbas. Ben- och handben var normala. Biokemiska undersökningar avslöjade förhöjt alkaliskt fosfatas och normalt serumkalcium, fosfor och bisköldkörtelhormon. Bieganski et al. (2007) föreslog att modern hade somatisk och gonadisk mosaikism, vilket förklarar hennes subkliniska förlopp och hennes allvarligt drabbade son. Hyperparatyreoidism hade inte tidigare rapporterats hos CDD. Parathormonet var normalt hos den patient som rapporterades av Schaefer et al. (1986) och förhöjt hos en 5-årig pojke som rapporterades av Brueton och Winter (1990).
Hennekam et al. (2010) föreslog att den patient som beskrevs av Lelek (1961) som ett exempel på Camurati-Engelmanns sjukdom kan ha haft kraniodiaphysedysplasi.
Kim et al. (2011) rapporterade en koreansk flicka med svår CDD. Vid 3 månaders ålder hade hon svårt att andas genom näsborrarna, vilket krävde kirurgisk korrigering av misstänkt choanalatresi. Fysisk undersökning vid 3 års ålder visade makrocefali, hypertelorism, en bred platt näsrygg med sadelnäsa och framträdande mandibler. Den oftalmologiska undersökningen visade papillödem till följd av ökat intrakraniellt tryck. En datortomografi av huvudet visade djup osteoskleros och hyperostos i ansiktsbenen, vilket resulterade i utplåning av bihålorna, hålrummen i mellanörat, de inre akustiska kanalerna och synnervkanalerna. Histologiska undersökningar av gomben visade kortikal skleros med cementlinjer. Det fanns en lätt undermodellering av de långa benens metadiaphyser och förtjockning av revbenen. Laboratorieundersökningar visade förhöjt parathormon och alkaliskt fosfatas. Sjukdomen var progressiv och resulterade i försämrad hörsel och syn samt kronisk huvudvärk. Patienten avled vid 8,5 års ålder efter en operation för att minska det intrakraniella trycket.
Molekylärgenetik
I en koreansk flicka med autosomalt dominant CDD identifierade Kim et al. (2011) en de novo heterozygot mutation i SOST-genen (V21M; 605740.0005). Genetisk analys av den patient som rapporterades av Bieganski et al. (2007) identifierade en andra heterozygot SOST-mutation som påverkar samma rest (V21L; 605740.0006). DNA från den eventuellt drabbade modern till den andra patienten fanns inte tillgängligt. Båda mutationerna påverkade proteinets signalpeptid för sekretion, och studier av funktionella uttryck in vitro visade att mutationerna resulterade i betydligt minskad SOST-sekretion, trots att proteinerna producerades i cellerna. Kim et al. (2011) noterade de fenotypiska skillnaderna från andra sjukdomar på grund av SOST-mutationer, som är mindre allvarliga och överförs i ett autosomalt recessivt mönster, och postulerade en dominant-negativ mekanism i CDD.