Signifikans av hosta och tvivelaktig effekt av kodein som antitusivmedel
Patienter lider ofta av kronisk hosta i mer än 4 år. Det finns därför ett stort behov av strategier för att minska svårighetsgraden av hosta. Framtida framsteg på detta område kommer att vara inkrementella utan en mer detaljerad förståelse av reflexvägen under normala förhållanden, under patologiska förändringar i lungfunktionen och de mekanismer genom vilka antitussiva läkemedel undertrycker hosta.
Kronisk hosta representerar typiskt sett den upprepade förekomsten av detta defensiva beteende för luftvägarna i mer än vad som krävs för att bibehålla en öppen luftväg. I vissa fall kan hosta visa sig i form av paroxysmer eller intensiva upprepade hostattacker. Hostans excitabilitet kan vara förhöjd vid olika luftvägssjukdomar och en framgångsrik behandling av den underliggande orsaken till hostan gör att den ökade excitabiliteten för detta beteende återgår till det normala. Det anses allmänt att ökad hosta i samband med luftvägssjukdomar är fördelaktigt och att undertryckande behandling kommer att öka risken för sjuklighet till följd av försämrade clearance-mekanismer. Det finns inga belägg för att de nuvarande tillgängliga behandlingarna för kronisk hosta eller suppressiva terapier som kodein kommer att hindra patienterna från att hosta eller störa hostautrensningen.
Kodein betraktas allmänt som den ”gyllene standarden” för hostaundertryckande läkemedel. Uppfattningen har uppstått på grund av dess effektivitet i djurmodeller och i flera äldre studier på människor . Dessa äldre studier var placebokontrollerade och omfattade patienter med olika luftvägssjukdomar såsom kronisk bronkit eller kronisk obstruktiv lungsjukdom . Dextrometorfan, det vanligaste receptfria antitusivmedlet i USA, har också visat sig vara effektivt hos patienter med kronisk bronkit i en placebokontrollerad studie . Dessa studier, liksom många årtionden av klinisk erfarenhet, har lett till den utbredda uppfattningen att kodein, och i mindre utsträckning dextrometorfan, är effektiva och säkra hostdämpande medel.
Nyare studier har väckt frågor om effektiviteten hos dessa läkemedel. Kodein har använts i flera dubbelblinda placebokontrollerade studier som inte kunnat påvisa en signifikant effekt av detta läkemedel för att dämpa hosta jämfört med placebo . De doseringsintervall av kodein som användes i dessa nyligen genomförda studier liknade de som administrerades i de äldre rapporterna (30-60 mg). Dextrometorfan har visat sig vara svagt effektivt i flera studier av hosta orsakad av störningar i de övre luftvägarna, men andra studier visade inte att läkemedlet var effektivt . Den tveksamma effekten av kodein på hosta strider mot det avsedda syftet med detta läkemedel – nämligen att ge symtomlindring vid hosta oavsett etiologi. Den utbredda uppfattningen att kodein är den ”gyllene standarden” för hostdämpande läkemedel måste därför omvärderas. Vi föreslår att även om kodein förmodligen är det bästa tillgängliga hostdämpande läkemedlet, finns det inget aktuellt läkemedel som passar in i klassificeringen ”guldstandard”.
Begreppet kodein som ”guldstandard” har flera viktiga implikationer. För det första är det troligt att kodein ofta förskrivs i kliniska situationer där det är ineffektivt. Förmodligen sker detta på grund av den numera tvivelaktiga uppfattningen att kodein borde vara effektivt i de flesta kliniska situationer. Dessutom finns det få andra hostdämpande läkemedel tillgängliga. För det andra hindrar den tveksamma uppfattningen att kodein är en ”guldstandard” i fråga om antitusmedel upptäckts- och utvecklingsprocessen för läkemedel. Även om kodein har en betydande biverkningsprofil kan det faktum att det uppfattas som allmänt effektivt utgöra ett hinder för antagandet av forskningsprogram inom läkemedelsindustrin som syftar till nya antitusmedel. Dessutom kan den kliniska utvecklingen av nya antitusmedel försvåras av att man håller sig till metoder som kräver jämförelser med en ”guldstandard” som i själva verket är ineffektiv. Ett vanligt tillvägagångssätt är att upprätta en mänsklig modell i vilken ett läkemedel med guldstandard är effektivt. Det nya läkemedlet kan sedan testas i denna modell med avseende på effektivitet i förhållande till guldstandarden. Dessutom minskar risken för att det nya antitusiva läkemedlet är ineffektivt eftersom den mänskliga modellen redan har visat sig vara känslig för ett hostdämpande läkemedel. Kravet på att en mänsklig modell där en ”guldstandard” är effektiv ska upprättas innan testning med ett nytt läkemedel kan genomföras uppfylls inte när kodein används. Kodein var till exempel ineffektivt i förhållande till placebo hos patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom under irritationsinducerad hostutmaning samt i ett batteri av andra bedömningar av detta beteende . Dessa observationer innebär att den kliniska utvecklingen av ett nytt antitusivmedel sannolikt kommer att vara en utmanande uppgift för ett läkemedelsföretag.
Skälen till de till synes motstridiga uppgifterna om kodeins effekt är oklara. Vi har nyligen föreslagit att skillnaden mellan dessa studier var relaterad till inblandning av de övre eller nedre luftvägarna i den sjukdom som orsakar hosta, där hosta på grund av sjukdomar i de nedre luftvägarna är känslig för kodein och hosta på grund av patologier i de övre luftvägarna är okänslig för läkemedlet. Resultaten från Smith et al. stöder dock inte denna hypotes. Som nämnts ovan studerade de patienter med kronisk obstruktiv lungsjukdom och rapporterade att kodein var ineffektivt för hostaundertryckning under ambulerande förhållanden. Smith et al. rapporterade att de tidigare studierna till stor del utfördes under kontrollerade förhållanden, t.ex. i forskningslaboratorier. Detta tillvägagångssätt står i kontrast till trenden att liknande studier under de senaste åren har utförts under ambulatoriska förhållanden . Smith et al. menade dessutom att patienterna i de äldre studierna kanske kunde smaka på kodein, vilket resulterade i ett oblindat protokoll. Även om detta är möjligt anser vi att det är osannolikt att det skulle vara ett problem som sträcker sig över flera studier i olika laboratorier. Förslaget att olika resultat kan förklaras av de förhållanden under vilka studierna genomfördes kan stämma överens med nyare arbete om perceptuella faktorer i samband med hosta och den centrala kontrollen av beteendet.
Produktionen av hosta är förknippad med kvantifierbara förnimmelser hos människor . Ett exempel på detta är känslan av ”hostbehov” som uppstår vid inandning av capsaicin hos människor som inte har någon patologi i luftvägarna . Denna känsla ökar i direkt proportion till dosen av capsaicin och föregår hostbildning av denna irriterande substans. Förekomsten av känslor i samband med hosta hos människor tyder på att suprapontina vägar, t.ex. hjärnbarken, kan vara involverade i regleringen av hosta. Människor kan faktiskt hosta frivilligt och kan frivilligt undertrycka hosta genom en icke-opioidmekanism . I vilken utsträckning suprapontina mekanismer kan bidra till eller modifiera produktionen av hosta hos människor med luftvägspatologi är okänt. Vidare är det okänt vilken roll suprapontina vägar spelar för att förmedla eller modifiera effekten av antitusiva medel hos människor. Enligt arbete i djurmodeller dämpar kodein och andra centralt verkande antitussiva medel hosta genom en verkan i hjärnstammen . Dessa fynd i djurmodeller utesluter inte att suprapontina mekanismer spelar en viktig roll för hostdämpande läkemedels verkan. Med tanke på dessa frågor är det troligt att mekanismer som är förknippade med medvetandet spelar en mycket större roll för effekten av antitusiva läkemedel än vad som tidigare har uppskattats. Det skulle därför inte vara förvånande om de förhållanden under vilka kliniska studier genomförs skulle ha en djupgående inverkan på effekten av ett hostdämpande läkemedel.