Význam kašle a sporná účinnost kodeinu jako antitusika
Pacienti často trpí chronickým kašlem déle než 4 roky . Proto existuje silná potřeba strategií ke snížení závažnosti kašle. Budoucí pokroky v této oblasti budou postupné bez podrobnějšího pochopení reflexní dráhy za normálních podmínek, během patologických změn funkce plic a mechanismů, kterými antitusika kašel potlačují.
Chronický kašel obvykle představuje opakovaný výskyt tohoto obranného chování dýchacích cest nad rámec toho, co je nutné k udržení průchodných dýchacích cest. V některých případech se kašel může projevovat jako paroxysmy nebo intenzivní opakované záchvaty kašle . Vzrušivost kašle může být zvýšená při různých poruchách dýchacích cest a úspěšná léčba základní příčiny kašle vrátí zvýšenou vzrušivost tohoto chování zpět do normálního rozmezí . Všeobecně se má za to, že zvýšená vzrušivost kašle spojená s poruchami dýchacích cest je prospěšná a že potlačující léčba zvýší riziko morbidit vyplývajících z narušených mechanismů clearance. Důkazy o tom, že v současnosti dostupná léčba chronického kašle nebo supresivní terapie, jako je kodein, zabrání pacientům v kašli nebo naruší clearance kašle, neexistují.
Kodein je všeobecně považován za „zlatý standard“ léků tlumících kašel. Toto vnímání vzniklo na základě jeho účinnosti na zvířecích modelech a v několika starších studiích u lidí . Tyto starší studie byly kontrolovány placebem a zahrnovaly pacienty s různými poruchami dýchacích cest, jako je chronická bronchitida nebo chronická obstrukční plicní nemoc . Účinnost dextrometorfanu, nejběžnějšího volně prodejného antitusika v USA, byla prokázána také u pacientů s chronickou bronchitidou v placebem kontrolované studii . Tyto studie, stejně jako mnoho desítek let klinických zkušeností, vedly k všeobecnému vnímání kodeinu a v menší míře i dextrometorfanu jako účinných a bezpečných léků proti kašli.
Nejnovější studie vyvolaly otázky týkající se účinnosti těchto léků. Kodein byl použit v několika dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích, které neprokázaly významný účinek tohoto léku na potlačení kašle ve srovnání s placebem . Rozsahy dávek kodeinu použité v těchto nedávných studiích byly podobné těm, které byly podávány ve starších zprávách (30-60 mg). V několika studiích kašle způsobeného poruchami horních cest dýchacích byla zjištěna slabá účinnost dextrometorfanu, ale jiné studie účinnost tohoto léku nezjistily . Sporná účinnost kodeinu na kašel je v rozporu se zamýšleným účelem tohoto léku – totiž poskytnout symptomatickou úlevu od kašle bez ohledu na etiologii. Proto je třeba přehodnotit rozšířené vnímání kodeinu jako „zlatého standardu“ léku tlumícího kašel. Domníváme se, že ačkoli je kodein pravděpodobně nejlepším dostupným lékem tlumícím kašel, žádný současný lék neodpovídá klasifikaci „zlatého standardu“.
Koncept kodeinu jako „zlatého standardu“ má několik důležitých důsledků. Za prvé je pravděpodobné, že kodein je často předepisován v klinických situacích, ve kterých je neúčinný. Pravděpodobně k tomu dochází kvůli dnes pochybnému vnímání, že kodein by měl být účinný za většiny klinických okolností. Také je k dispozici jen málo jiných léků tlumících kašel. Za druhé, pochybné vnímání kodeinu jako „zlatého standardu“ antitusik brání procesu objevování a vývoje léků. Ačkoli má kodein významný profil vedlejších účinků, skutečnost, že je vnímán jako široce účinný, by mohla představovat překážku pro přijetí programů objevování ve farmaceutickém průmyslu zaměřených na nová antitusika. Klinický vývoj nových antitusik může být navíc ztížen dodržováním přístupů, které vyžadují srovnání se „zlatým standardem“, který je ve skutečnosti neúčinný. Běžným přístupem je vytvoření lidského modelu, ve kterém je zlatý standardní lék účinný. Na tomto modelu lze pak testovat účinnost nového léku ve srovnání se zlatým standardem. Kromě toho se snižuje riziko výsledku, kdy je nový lék proti kašli neúčinný, protože na lidském modelu již byla prokázána citlivost na lék tlumící kašel. Požadavek, aby byl vytvořen lidský model, ve kterém je „zlatý standard“ účinný, předtím, než může být provedeno testování s novým léčivem, není při použití kodeinu splněn. Kodein byl například neúčinný ve srovnání s placebem u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí během dráždivého kašle vyvolaného výzvou, stejně jako v baterii dalších hodnocení tohoto chování . Tato pozorování naznačují, že klinický vývoj nového antitusika bude pro farmaceutickou společnost pravděpodobně představovat náročný úkol.
Důvody zjevně protichůdných údajů týkajících se účinnosti kodeinu jsou nejasné. Nedávno jsme navrhli, že rozdíl mezi těmito studiemi souvisí s postižením horních nebo dolních dýchacích cest poruchou způsobující kašel, přičemž kašel způsobený poruchami dolních dýchacích cest je citlivý na kodein a kašel způsobený patologií horních dýchacích cest je na lék necitlivý. Nicméně výsledky Smitha a kol. tuto hypotézu nepotvrzují. Jak bylo uvedeno výše, studovali pacienty s chronickou obstrukční plicní nemocí a uvedli, že kodein je pro potlačení kašle v ambulantních podmínkách neúčinný. Smith et al. uvádějí, že předchozí studie byly z velké části prováděny za kontrolovaných podmínek, např. ve výzkumných laboratořích. Tento přístup kontrastuje s trendem, kdy se podobné studie v posledních letech provádějí v ambulantních podmínkách . Smith et al. navíc naznačili, že pacienti ve starších studiích mohli kodein ochutnat, což vedlo k nezaslepenému protokolu. I když je to možné, domníváme se, že je nepravděpodobné, že by se jednalo o problém zahrnující několik studií v různých laboratořích. Domněnka, že rozdílné výsledky lze vysvětlit podmínkami, za kterých byly studie prováděny, se může slučovat s nedávnými pracemi o percepčních faktorech spojených s kašlem a centrální kontrolou chování.
Produkce kašle je u lidí spojena s kvantifikovatelnými pocity . Příkladem je pocit „nutkání ke kašli“ vyvolaný inhalací kapsaicinu u lidí bez patologie dýchacích cest . Tento pocit se zvyšuje přímo úměrně s dávkou kapsaicinu a předchází vyvolání kašle touto dráždivou látkou . Přítomnost pocitů spojených s kašlem u lidí naznačuje, že suprapontinní dráhy, jako je kůra mozková, se mohou podílet na regulaci kašle. Lidé jsou skutečně schopni dobrovolně kašlat a mohou dobrovolně potlačovat kašel neopioidním mechanismem . Do jaké míry mohou suprapontinní mechanismy přispívat k produkci kašle u lidí s patologií dýchacích cest nebo ji modifikovat, není známo. Dále není známa úloha suprapontinních drah při zprostředkování nebo modifikaci účinnosti antitusik u lidí. Z prací na zvířecích modelech vyplývá, že kodein a další centrálně působící antitusika tlumí kašel působením v mozkovém kmeni . Tato zjištění na zvířecích modelech nevylučují důležitou roli suprapontinních mechanismů při působení léků tlumících kašel. Vzhledem k těmto otázkám je pravděpodobné, že mechanismy spojené s vědomím hrají v účinnosti antitusik mnohem větší roli, než se dosud předpokládalo. Nebylo by proto překvapivé, kdyby podmínky, za kterých jsou klinické studie prováděny, měly zásadní vliv na účinnost léku tlumícího kašel.
.