CASE REPORT
I februar 1998 begyndte en 46-årig kvinde med en sygehistorie med arteriel hypertension og hysterektomi på grund af et myom at klage over glemsomhed. Der blev diagnosticeret et depressivt syndrom, og der blev ordineret antidepressiv medicin. Under en flyrejse til Tyrkiet i slutningen af marts 1998 udviklede patienten en akut forvirringstilstand. Hun blev samme dag henvist til et hospital i Manavgat i Tyrkiet, hvor diagnosen “cerebrovaskulært uheld og hypertensiv krise” blev stillet.
Derpå fulgte indlæggelse på den medicinske afdeling på et tysk hospital. Den diagnostiske procedure omfattede cerebral computertomografi, rutinemæssige blodlaboratorieundersøgelser, EKG, røntgen af brystet og ultralyd af mave, hjerte og ekstrakranielle arterier. Disse undersøgelser var alle normale.
I april 1998 blev patienten henvist til en neurologisk afdeling. Ved indlæggelsen var hun desorienteret. Hun kunne ikke huske sin rejse til Tyrkiet og havde kun en skyggefuld erindring om sit hospitalsophold i sin hjemby. Hendes mest fremtrædende symptom var en alvorlig anterograd amnesi. Neurologisk undersøgelse var ubemærket.
Laboratoriefundene var som følger: Rutinemæssige blod- og kemiprøver, herunder C-reaktivt protein, B-12-vitamin og folinsyre, var normale. TSH- og skjoldbruskkirtelhormonniveauerne var inden for normalområdet. Screening for autoantistoffer (ANA, ENA, AMA, ds-DNA) og immunelektroforese var også normale. Tumormarkører (CEA, CA 15-3, MCA) var inden for normalområdet. CSF viste en mild lymfocytose og monocytose (9/mm3) uden unormale celler; det samlede proteinindhold var 49 mg/dl, IgG 3,4 mg/dl og glukose 58 mg/dl; oligoklonale bånd var positive. Antistofscreening i blod og CSF for Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Bartonella henselae, HIV1/HIV2, HSV1/HSV2, varicella-zostervirus og bornavirus var negativ. Test for klassiske paraneoplastiske antistoffer i serum og CSF var negative og omfattede anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-amphiphysin, anti-CV2 (Dr. Honnorat, Lyon, Frankrig) og anti-Ma-antistoffer (Dr. Dalmau, Little Rock, Arkansas, USA). Serum og CSF indeholdt imidlertid en høj titer af IgG anti-neuronale antistoffer (serum endpointfortynding ved immunofluorescens, >1/30 000; CSF, >1/5000). Ved immunohistokemi på voksen rottehjerne (se Antoine et al., 1995 for metoder5) blev cytoplasmaet og processerne i neuroner i det granulære lag af dentate gyrus i høj grad mærket med IgG (fig. 1A), ligesom CA1-området i det limbiske system og de katekolaminerge neuroner i hjernestammen (catecholaminerge neuroner). Der blev også observeret en svagere farvning af nogle få neuroner i cortex, striatum og thalamus. Cerebellare sektioner udtrykte ikke antigenet. Ved Western Blot-analyse af proteinekstrakter fra rottehjerne genkendte patientens IgG et bånd på 40 kDa, som var forskelligt fra Hu- og Ma-proteinet (fig. 2). Dette antigen var hjernespecifikt, da lunge, nyre, lever, testikel, milt og muskel var negative ved western blot. Antigenekspression i tumorprøver blev undersøgt på paraffinsnit af en lymfeknudemetastase efter biotinylering af patientens IgG ved hjælp af en tidligere beskrevet teknik6 (fig. 1B/C). Dette nyligt beskrevne antistof synes at være meget sjældent, da vi kun fandt ét tilfælde blandt mere end 200 sera fra patienter med forskellige former for paraneoplastiske neurologiske syndromer.
(A) Sektion af rottehippocampus immunolabelliseret med patientens serum. Cytoplasmaet og cellernes processer i den indre del af det granulære lag i dentate gyrus er stærkt mærket med patientens IgG. (B) Paraffinsnit af patientens lymfeknudemetastase inkuberet med biotinyleret IgG fra patientens serum. Hele cytoplasmaet i tumorcellerne var diffust mærket af patientens IgG. (C) Paraffinsnit af patientens lymfeknudemetastase inkuberet med biotinyleret IgG fra et kontrolserum. Der blev ikke observeret nogen særlig farvning.
(A) Immunoblot af proteinekstrakter fra rottehjerne, der er undersøgt med patientens serum (Pt), som specifikt genkendte et bånd på 40 kDa, og med et anti-Hu-serum (Hu), der genkendte de typiske tre bånd for Hu-proteiner. Patientens bånd har samme molekylvægt som det øverste Hu-bånd. Dette protein er imidlertid forskelligt fra Hu, da patientens serum ikke genkender det rekombinante HuD-protein (panel B). (B) Immunoblot af HuD rekombinant proteinekstrakter (venligst stillet til rådighed af Dr. Dalmau, Little Rock, Arkansas, USA) probed med patientens serum (Pt), som ikke genkender dette protein, og med et anti-Hu-serum (Hu), som genkender HuD-proteinet.
Magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af hjernen i april 1998 var ualmindelig (T1, T2, gadoliniumforstærket). En opfølgende undersøgelse i juni 1998 viste ikke-forstærkende hyperintense signalforandringer (T2, FLAIR) i hippocampi, corpora amygdalae, de bageste dele af thalami og den cingulære cortex, mere på venstre end på højre side. Flere EEG-optagelser mellem april og maj 1998 viste inkonsistent bitemporal aktivitet med skarpe og langsomme bølger. Antikonvulsiv behandling (valproat 1000 mg/dag) var uden klinisk effekt. Patienten modtog ikke immunmodulerende behandling.
Mammografi i maj 1998 viste multiple mikrokalcifikatorer i den øverste ydre kvadrant og det laterale perimamillære område af højre bryst, mistænkt for karcinom. I juni 1998 blev patienten opereret (højre mastektomi og axillær dissektion), efterfulgt af kemoterapi (epirubicin, cyclophosphamid). Tumoren blev klassificeret som pT1c, N1, M0, G3; den histopatologiske diagnose var et multicentrisk karcinom med dele af invasivt lobulært karcinom og dårligt differentieret duktalt karcinom.
Der var indtil den sidste opfølgning i juli 2002 ingen tegn på tumorprogression eller metastase. Patienten led stadig af et alvorligt hukommelsessyndrom uden forbedring over tid. Hun boede i sit hjem, men var ikke i stand til at føre et selvstændigt liv