CASE REPORT
În februarie 1998, o femeie de 46 de ani cu antecedente medicale de hipertensiune arterială și histerectomie din cauza unui miom a început să se plângă de uitare. A fost diagnosticat un sindrom depresiv și au fost prescrise medicamente antidepresive. În timpul unui zbor spre Turcia, la sfârșitul lunii martie 1998, pacienta a prezentat o stare confuzională acută. Ea a fost trimisă la un spital din Manavgat, Turcia, în aceeași zi, unde s-a pus diagnosticul „accident vascular cerebral și criză hipertensivă”.
A urmat internarea la departamentul medical al unui spital german. Procedura de diagnosticare a inclus tomografie computerizată cerebrală, teste de laborator de sânge de rutină, ECG, radiografie toracică și ecografie a abdomenului, inimii și arterelor extracraniene. Toate aceste investigații au fost normale.
În aprilie 1998, pacientul a fost trimis la un departament neurologic. La internare era dezorientată. Ea nu-și amintea călătoria în Turcia și avea doar amintiri vagi despre șederea în spitalul din orașul ei natal. Cel mai proeminent simptom al ei era o amnezie anterogradă severă. Examinarea neurologică nu a fost remarcabilă.
Constatările de laborator au fost următoarele: testele de rutină ale sângelui și chimiei, inclusiv proteina C reactivă, vitamina B-12 și acidul folic au fost normale. Nivelurile TSH și ale hormonului tiroidian au fost în intervalul normal. Screeningul pentru autoanticorpi (ANA, ENA, AMA, ds-DNA) și electroforeza imunologică au fost, de asemenea, normale. Markerii tumorali (CEA, CA 15-3, MCA) se aflau în intervalul normal. LCR a arătat o ușoară pleiocitoză limfocitară și monocitară (9/mm3) fără celule anormale; proteinele totale au fost de 49 mg/dl, IgG 3,4 mg/dl, iar glucoza 58 mg/dl; benzile oligoclonale au fost pozitive. Depistarea anticorpilor în sânge și LCR pentru Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Bartonella henselae, HIV1/HIV2, HSV1/HSV2, virusul varicelo-zosterian și bornavirus a fost negativă. Testele pentru anticorpi paraneoplazici clasici în ser și LCR au fost negative și au inclus anticorpi anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-amfifizină, anti-CV2 (Dr. Honnorat, Lyon, Franța) și anticorpi anti-Ma (Dr. Dalmau, Little Rock, Arkansas, SUA). Cu toate acestea, serul și LCR conțineau un titru ridicat de anticorpi anti-neuronali IgG (punctul final de diluție serică prin imunofluorescență, >1/30 000; LCR, >1/5000). Prin imunohistochimie pe creier de șobolan adult (a se vedea Antoine et al, 1995 pentru metode5), citoplasma și procesele neuronilor situați în stratul granular al girusului dentat au fost puternic marcate cu IgG (fig. 1A), la fel ca și zona CA1 a sistemului limbic și neuronii catecolaminergici din trunchiul cerebral. O colorare mai slabă a câtorva neuroni a fost, de asemenea, observată în cortex, striatum și talamus. Secțiunile cerebeloase nu au exprimat antigenul. Prin analiza western blot a extractelor proteice din creierul de șobolan, IgG-ul pacientului a recunoscut o bandă de 40 kDa care era diferită de proteinele Hu și Ma (fig. 2). Acest antigen a fost specific creierului, deoarece plămânul, rinichiul, ficatul, testiculul, splina și mușchiul au fost negative prin western blot. Expresia antigenului în probele tumorale a fost studiată pe secțiuni de parafină ale unei metastaze ganglionare după biotinilarea IgG a pacientului, utilizând o tehnică descrisă anterior6 (fig 1B/C). Acest anticorp nou descris pare a fi foarte rar, deoarece am găsit un singur caz printre mai mult de 200 de seruri de pacienți cu diferite tipuri de sindroame neurologice paraneoplazice.
(A) Secțiune de hipocampus de șobolan imunomarcat cu serul pacientului. Citoplasma și procesele celulelor din partea internă a stratului granular al girusului dentat sunt puternic marcate de IgG ale pacientului. (B) Secțiune de parafină a metastazelor ganglionilor limfatici ale pacientului incubată cu IgG biotinilat din serul pacientului. Întreaga citoplasmă a celulelor tumorale a fost marcată în mod difuz de IgG-ul pacientului. (C) Secțiune de parafină a metastazelor ganglionare ale pacientului incubată cu IgG biotinilat dintr-un ser de control. Nu s-a observat nicio colorare deosebită.
(A) Imunoblot de extracte proteice din creierul de șobolan probate cu serul pacientului (Pt), care a recunoscut în mod specific o bandă de 40 kDa; și cu un ser anti-Hu (Hu) care a recunoscut cele trei benzi tipice ale proteinelor Hu. Banda pacientului are aceeași greutate moleculară ca și banda superioară a Hu. Cu toate acestea, această proteină este diferită de Hu, deoarece serul pacientului nu recunoaște proteina recombinantă HuD (panoul B). (B) Imunoblot de extracte de proteină recombinantă HuD (puse la dispoziție cu amabilitate de Dr. Dalmau, Little Rock, Arkansas, SUA) probate cu serul pacientului (Pt), care nu recunoaște această proteină, și cu un ser anti-Hu (Hu), care recunoaște proteina HuD.
Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a creierului în aprilie 1998 a fost ireproșabilă (T1, T2, îmbunătățită cu gadoliniu). Un studiu de urmărire efectuat în iunie 1998 a arătat alterări de semnal hiperintense neîmbunătățitoare (T2, FLAIR) în hipocampi, corpii amigdalieni, părțile posterioare ale talamelor și cortexul cingular, mai mult în stânga decât în dreapta. Mai multe înregistrări EEG între aprilie și mai 1998 au relevat în mod inconsecvent o activitate bitemporală cu unde ascuțite și lente. Tratamentul anticonvulsivant (valproat 1000 mg/zi) a fost fără efect clinic. Pacientul nu a primit tratament imunomodulator.
Mammografia din mai 1998 a arătat microcalcificări multiple în cadranul superior extern și în zona perimamilară laterală a sânului drept, suspecte de carcinom. În iunie 1998, pacienta a fost supusă unei intervenții chirurgicale (mastectomie dreaptă și disecție axilară), urmată de chimioterapie (epirubicină, ciclofosfamidă). Tumora a fost stadializată ca pT1c, N1, M0, G3; diagnosticul histopatologic a fost de carcinom multicentric cu părți de carcinom lobular invaziv și carcinom ductal slab diferențiat.
Până la ultima urmărire din iulie 2002 nu au existat semne de progresie tumorală sau metastaze. Pacientul suferea în continuare de un sindrom amnezic sever fără ameliorare în timp. Ea locuia la domiciliu, dar nu era capabilă să ducă o viață independentă
.