Um novo anticorpo anti-neuronal num caso de encefalite límbica paraneoplásica associada ao cancro da mama | Journal of Neurology, Neurosururgery & Psychiatry

CASE REPORT

Em Fevereiro de 1998, uma mulher de 46 anos com um historial médico de hipertensão arterial e histerectomia devido a um mioma começou a queixar-se de esquecimento. Foi diagnosticada uma síndrome depressiva e foram prescritos medicamentos antidepressivos. Durante um voo para a Turquia no final de Março de 1998, a paciente desenvolveu um estado de confusão aguda. Ela foi encaminhada para um hospital em Manavgat, Turquia, no mesmo dia, onde foi feito o diagnóstico de “acidente vascular cerebral e crise hipertensiva”.

Admissão ao departamento médico de um hospital alemão foi seguida. O procedimento diagnóstico incluiu tomografia computadorizada cerebral, exames laboratoriais de sangue de rotina, ECG, raio X do tórax e ultra-som do abdômen, coração e artérias extracranianas. Estas investigações foram todas normais.

Em abril de 1998, o paciente foi encaminhado a um departamento neurológico. Na admissão, ela estava desorientada. Ela não se lembrava da sua viagem à Turquia e tinha apenas uma lembrança sombria da sua estadia no hospital na sua cidade natal. Seu sintoma mais proeminente foi uma grave amnésia anterógrada. O exame neurológico não foi notável.

Os resultados laboratoriais foram os seguintes: testes de rotina de sangue e química, incluindo proteína C reativa, vitamina B-12 e ácido fólico estavam normais. Os níveis de TSH e de hormônio tireoidiano estavam na faixa de normalidade. A triagem para autoanticorpos (ANA, ENA, AMA, ds-DNA) e eletroforese imunológica também foi normal. Os marcadores tumorais (CEA, CA 15-3, MCA) estavam dentro da faixa de normalidade. O LCR mostrou pleocitose linfocítica e monocítica leve (9/mm3) sem células anormais; a proteína total foi 49 mg/dl, IgG 3,4 mg/dl, e glicose 58 mg/dl; as bandas oligoclonais foram positivas. O rastreio de anticorpos no sangue e no LCR para Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Bartonella henselae, HIV1/HIV2, HSV1/HSV2, vírus varicella-zoster e bornavirus foi negativo. Os testes para anticorpos paraneoplásicos clássicos no soro e LCR foram negativos e incluíram anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-amphysin, anti-CV2 (Dr Honnorat, Lyon, França), e anti-Ma-anticorpos (Dr Dalmau, Little Rock, Arkansas, EUA). Contudo, o soro e o LCR continham um alto título de anticorpos anti-neuronais IgG (diluição sérica do ponto final por imunofluorescência, >1/30 000; LCR, >1/5000). Por imunohistoquímica no cérebro de rato adulto (ver Antoine et al, 1995 para métodos5), o citoplasma e processos dos neurônios situados na camada granular do giro dentado foram altamente rotulados por IgG (fig. 1A), assim como a área CA1 do sistema límbico e os neurônios catecolaminérgicos do tronco cerebral. Também foi observada uma coloração mais fraca de alguns neurônios no córtex, no estriato e no tálamo. Os cortes cerebelares não expressaram o antígeno. Pela análise ocidental dos extratos de proteína do cérebro do rato, a IgG do paciente reconheceu uma faixa de 40 kDa que era diferente da proteína Hu e Ma (fig. 2). Esse antígeno era específico do cérebro, pois pulmão, rim, fígado, testículo, baço e músculo eram negativos por Western blot. A expressão do antígeno em amostras de tumor foi estudada em cortes de parafina de uma metástase linfonodal após biotinilação da IgG do paciente, usando uma técnica previamente descrita6 (fig. 1B/C). Este anticorpo recentemente descrito parece ser muito raro, pois encontramos apenas um caso entre mais de 200 soros de pacientes com diferentes tipos de síndromes neurológicas paraneoplásicas.

Figura 1

(A) Secção do hipocampo do rato imunolabelada com o soro do paciente. O citoplasma e processos de células na parte interna da camada granular do giro dentado são altamente rotulados pela IgG do paciente. (B) Secção da metástase dos gânglios linfáticos do paciente incubada com a IgG biotinilada do soro do paciente. Todo o citoplasma de células tumorais foi difusamente rotulado pela IgG do paciente. (C) Secção da parafina da metástase dos gânglios linfáticos do paciente incubada com IgG biotinilada a partir de um soro de controlo. Nenhuma coloração em particular foi observada.

Figura 2

(A) Imunoblot de extratos de proteína de cérebro de rato sondado com o soro do paciente (Pt), que reconheceu especificamente uma faixa de 40 kDa; e com um soro anti-Hu (Hu) reconhecendo as três faixas típicas de proteínas Hu. A banda do paciente tem o mesmo peso molecular que a banda superior de Hu. No entanto, esta proteína é diferente do Hu, já que o soro do paciente não reconhece a proteína recombinante de HuD (painel B). (B) Immunoblot de extratos de proteína recombinante HuD (gentilmente fornecido pelo Dr Dalmau, Little Rock, Arkansas, EUA) sondado com o soro do paciente (Pt), que não reconhece esta proteína, e com um soro anti-Hu (Hu), que reconhece a proteína HuD.

Ressonância magnética (RM) do cérebro em abril de 1998 não foi notável (T1, T2, reforçado com gadolínio). Um estudo de acompanhamento em junho de 1998 mostrou alterações não-realimentadas do sinal hiperintenso (T2, FLAIR) nos hipocampos, corpora amygdalae, partes posteriores do tálamo e o córtex cingulado, mais à esquerda do que à direita. Gravações múltiplas de EEG entre abril e maio de 1998 revelaram, de forma inconsistente, atividade de onda acentuada e baixa bitemporal. O tratamento anticonvulsivo (valproato 1000 mg/dia) não teve efeito clínico. A paciente não recebeu tratamento imunomodulador.

Mamografia em maio de 1998 mostrou múltiplas microcalcificações no quadrante superior externo e área perimamilar lateral da mama direita, suspeitas de carcinoma. Em junho de 1998 a paciente foi submetida a cirurgia (mastectomia direita e dissecção axilar), seguida de quimioterapia (epirubicina, ciclofosfamida). O tumor foi estadiado como pT1c, N1, M0, G3; o diagnóstico histopatológico foi de carcinoma multicêntrico com partes de carcinoma lobular invasivo e carcinoma ductal pouco diferenciado.

Até ao último acompanhamento em julho de 2002 não houve sinais de progressão do tumor ou metástase. O paciente ainda sofria de uma síndrome amnésica grave sem melhora ao longo do tempo. Vivia em sua casa, mas não era capaz de levar uma vida independente

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