CASE REPORT
Nel febbraio 1998 una donna di 46 anni con una storia medica di ipertensione arteriosa e isterectomia a causa di un mioma ha iniziato a lamentarsi di smemoratezza. Fu diagnosticata una sindrome depressiva e furono prescritti farmaci antidepressivi. Durante un volo in Turchia alla fine di marzo 1998, la paziente ha sviluppato uno stato confusionale acuto. Il giorno stesso è stata inviata all’ospedale di Manavgat, in Turchia, dove è stata fatta la diagnosi di “incidente cerebrovascolare e crisi ipertensiva”.
Seguì l’ammissione al dipartimento medico di un ospedale tedesco. La procedura diagnostica comprendeva una tomografia computerizzata cerebrale, esami di laboratorio di routine, ECG, radiografia del torace ed ecografia dell’addome, del cuore e delle arterie extracraniche. Queste indagini erano tutte normali.
Nell’aprile 1998, la paziente è stata indirizzata a un dipartimento neurologico. All’ammissione era disorientata. Non si ricordava del suo viaggio in Turchia e aveva solo un vago ricordo del suo soggiorno in ospedale nella sua città natale. Il suo sintomo più importante era una grave amnesia anterograda. L’esame neurologico era irrilevante.
I risultati di laboratorio erano i seguenti: gli esami ematici e chimici di routine, compresa la proteina C reattiva, la vitamina B-12 e l’acido folico erano normali. I livelli di TSH e di ormone tiroideo erano nella norma. Anche lo screening per gli autoanticorpi (ANA, ENA, AMA, ds-DNA) e l’elettroforesi immunitaria erano normali. I marcatori tumorali (CEA, CA 15-3, MCA) erano nella norma. Il CSF ha mostrato una lieve pleocitosi linfocitaria e monocitica (9/mm3) senza cellule anormali; le proteine totali erano 49 mg/dl, le IgG 3,4 mg/dl e il glucosio 58 mg/dl; le bande oligoclonali erano positive. Lo screening degli anticorpi nel sangue e nel CSF per Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Bartonella henselae, HIV1/HIV2, HSV1/HSV2, virus varicella-zoster e bornavirus era negativo. I test per gli anticorpi paraneoplastici classici nel siero e nel liquor erano negativi e includevano anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-anfisina, anti-CV2 (Dr Honnorat, Lione, Francia), e anticorpi anti-Ma (Dr Dalmau, Little Rock, Arkansas, USA). Tuttavia, il siero e il CSF contenevano un alto titolo di anticorpi IgG anti-neuroni (diluizione finale del siero per immunofluorescenza, >1/30 000; CSF, >1/5000). Con l’immunoistochimica su cervello di ratto adulto (vedi Antoine et al, 1995 per i metodi5), il citoplasma e i processi dei neuroni situati nello strato granulare del giro dentato erano altamente etichettati dalle IgG (fig 1A), così come l’area CA1 del sistema limbico e i neuroni catecolaminergici del tronco cerebrale. Una colorazione più debole di alcuni neuroni è stata osservata anche nella corteccia, nello striato e nel talamo. Le sezioni cerebellari non hanno espresso l’antigene. Con l’analisi western blot di estratti proteici del cervello di ratto, le IgG del paziente hanno riconosciuto una banda di 40 kDa che era diversa dalle proteine Hu e Ma (fig. 2). Questo antigene era specifico per il cervello, poiché polmone, rene, fegato, testicolo, milza e muscolo erano negativi al western blot. L’espressione dell’antigene nei campioni tumorali è stata studiata su sezioni di paraffina di una metastasi linfonodale dopo la biotinilazione delle IgG del paziente utilizzando una tecnica precedentemente descritta6 (fig 1B/C). Questo anticorpo appena descritto sembra essere molto raro, poiché abbiamo trovato solo un caso tra più di 200 sieri di pazienti con diversi tipi di sindromi neurologiche paraneoplastiche.
(A) Sezione di ippocampo di ratto immunomarcata con il siero del paziente. Il citoplasma e i processi delle cellule nella parte interna dello strato granulare del giro dentato sono altamente etichettati dalle IgG del paziente. (B) Sezione in paraffina della metastasi linfonodale del paziente incubata con IgG biotinilate dal siero del paziente. Tutto il citoplasma delle cellule tumorali è stato diffusamente etichettato dalle IgG del paziente. (C) Sezione in paraffina della metastasi linfonodale del paziente incubata con IgG biotinilate da un siero di controllo. Non è stata osservata alcuna colorazione particolare.
(A) Immunoblot di estratti di proteine cerebrali di ratto sondati con il siero del paziente (Pt), che riconosce specificamente una banda di 40 kDa; e con un siero anti-Hu (Hu) che riconosce le tre bande tipiche delle proteine Hu. La banda del paziente ha lo stesso peso molecolare della banda Hu superiore. Tuttavia, questa proteina è diversa da Hu, poiché il siero del paziente non riconosce la proteina ricombinante HuD (pannello B). (B) Immunoblot di estratti di proteina ricombinante HuD (gentilmente forniti dal Dr Dalmau, Little Rock, Arkansas, USA) analizzati con il siero del paziente (Pt), che non riconosce questa proteina, e con un siero anti-Hu (Hu), che riconosce la proteina HuD.
La risonanza magnetica (MRI) del cervello nell’aprile 1998 era irrilevante (T1, T2, gadolinio aumentato). Uno studio di follow-up nel giugno 1998 ha mostrato alterazioni di segnale iperintense non migliorate (T2, FLAIR) negli ippocampi, nei corpi amigdala, nelle parti posteriori dei talami e nella corteccia cingolata, più a sinistra che a destra. Molteplici registrazioni EEG tra aprile e maggio 1998 hanno rivelato in modo incoerente un’attività bitemporale a onde acute e lente. Il trattamento anticonvulsivante (valproato 1000 mg/giorno) è stato senza effetto clinico. La paziente non ha ricevuto un trattamento immunomodulatore.
Mammografia nel maggio 1998 ha mostrato microcalcificazioni multiple nel quadrante esterno superiore e nell’area perimamillare laterale del seno destro, sospetto di carcinoma. Nel giugno 1998 la paziente è stata sottoposta a un intervento chirurgico (mastectomia destra e dissezione ascellare), seguito da una chemioterapia (epirubicina, ciclofosfamide). Il tumore fu classificato come pT1c, N1, M0, G3; la diagnosi istopatologica fu di carcinoma multicentrico con parti di carcinoma lobulare invasivo e carcinoma duttale scarsamente differenziato.
Fino all’ultimo follow up nel luglio 2002 non c’erano segni di progressione del tumore o metastasi. La paziente soffriva ancora di una grave sindrome amnesica senza miglioramento nel tempo. Viveva a casa sua ma non era in grado di condurre una vita indipendente
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