CASE REPORT
In februari 1998 begon een 46-jarige vrouw met een medische voorgeschiedenis van arteriële hypertensie en hysterectomie wegens een myoom te klagen over vergeetachtigheid. Er werd een depressief syndroom gediagnosticeerd en antidepressiva werden voorgeschreven. Tijdens een vlucht naar Turkije, eind maart 1998, ontwikkelde de patiënte een acute verwarde toestand. Zij werd nog dezelfde dag doorverwezen naar een ziekenhuis in Manavgat, Turkije, waar de diagnose “cerebrovasculair accident en hypertensieve crisis” werd gesteld.
Opname in de medische afdeling van een Duits ziekenhuis volgde. De diagnostische procedure omvatte cerebrale computertomografie, routine-bloedlaboratoriumonderzoek, ECG, röntgenfoto van de borst, en echografie van de buik, het hart, en extracraniële slagaders. Deze onderzoeken waren allemaal normaal.
In april 1998 werd de patiënte doorverwezen naar een neurologische afdeling. Bij opname was zij gedesoriënteerd. Zij herinnerde zich haar reis naar Turkije niet en had slechts een vage herinnering aan haar verblijf in het ziekenhuis van haar woonplaats. Haar meest opvallende symptoom was een ernstig anterograde amnesie. Neurologisch onderzoek was onopvallend.
Laboratoriumbevindingen waren als volgt: routine bloed- en chemietesten inclusief C reactief proteïne, vitamine B-12, en foliumzuur waren normaal. TSH en schildklierhormoon niveaus waren in het normale bereik. Screening op auto-antilichamen (ANA, ENA, AMA, ds-DNA) en immuunelektroforese was ook normaal. Tumormarkers (CEA, CA 15-3, MCA) waren binnen het normale bereik. CSF toonde milde lymfocytaire en monocytische pleocytose (9/mm3) zonder abnormale cellen; totaal eiwit was 49 mg/dl, IgG 3,4 mg/dl, en glucose 58 mg/dl; oligoklonale banden waren positief. Antilichaam screening in bloed en CSF voor Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Bartonella henselae, HIV1/HIV2, HSV1/HSV2, varicella-zoster virus, en bornavirus was negatief. Tests voor klassieke paraneoplastische antilichamen in serum en CSF waren negatief en omvatten anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-amphiphysine, anti-CV2 (Dr Honnorat, Lyon, Frankrijk), en anti-Ma-antilichamen (Dr Dalmau, Little Rock, Arkansas, USA). Serum en CSF bevatten echter een hoge titer IgG anti-neuronale antilichamen (serum eindpuntverdunning door immunofluorescentie, >1/30 000; CSF, >1/5000). Door immunohistochemie op volwassen rattenhersenen (zie Antoine et al, 1995 voor methoden5) werden het cytoplasma en de uitlopers van neuronen die zich in de korrellaag van de dentate gyrus bevinden in hoge mate door IgG gelabeld (fig. 1A), evenals het CA1-gebied van het limbisch systeem en de catecholaminergische neuronen van de hersenstam. Zwakkere kleuring van een paar neuronen werd ook waargenomen in de cortex, het striatum, en de thalamus. Cerebellaire secties brachten het antigeen niet tot expressie. Bij Western blot analyse van eiwitextracten uit rattenhersenen herkende IgG van de patiënt een band van 40 kDa die verschilde van Hu en Ma eiwit (fig. 2). Dit antigeen was hersenspecifiek, aangezien long, nier, lever, teelbal, milt en spier negatief waren bij western blot. De expressie van het antigeen in tumormonsters werd bestudeerd op paraffinepartikels van een lymfekliermetastase na biotinylering van IgG van de patiënt met behulp van een eerder beschreven techniek6 (fig. 1B/C). Dit nieuw beschreven antilichaam lijkt zeer zeldzaam te zijn, aangezien wij slechts één geval vonden onder meer dan 200 sera van patiënten met verschillende soorten paraneoplastische neurologische syndromen.
(A) Sectie van de hippocampus van de rat, geïmmunolabeld met het serum van de patiënt. Het cytoplasma en de uitsteeksels van cellen in het binnenste deel van de korrellaag van de dentate gyrus zijn sterk gelabeld door IgG van de patiënt. (B) Paraffinedoorsnede van de lymfekliermetastase van de patiënt, geïncubeerd met gebiotinyleerd IgG uit het serum van de patiënt. Alle cytoplasma van de tumorcellen was diffuus gelabeld door IgG van de patiënt. (C) Paraffinedoorsnede van de lymfekliermetastase van de patiënt, geïncubeerd met gebiotinyleerd IgG van een controleserum. Er werden geen bijzondere kleuring waargenomen.
(A) Immunoblot van rattenherseneiwitextracten gesondeerd met het serum van de patiënt (Pt), dat specifiek een band van 40 kDa herkende; en met een anti-Hu-serum (Hu) dat de typische drie banden van Hu-eiwitten herkende. De band van de patiënt heeft hetzelfde moleculaire gewicht als de bovenste Hu-band. Dit eiwit verschilt echter van Hu, aangezien het serum van de patiënt het recombinante HuD-eiwit niet herkent (paneel B). (B) Immunoblot van HuD recombinant-eiwitextracten (vriendelijk ter beschikking gesteld door Dr. Dalmau, Little Rock, Arkansas, USA) gesondeerd met het serum van de patiënt (Pt), dat dit eiwit niet herkent, en met een anti-Hu-serum (Hu), dat het HuD-eiwit wel herkent.
Magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen in april 1998 was onopvallend (T1, T2, gadolinium versterkt). Een vervolgonderzoek in juni 1998 toonde niet-vergrote hyperintense signaalveranderingen (T2, FLAIR) in de hippocampi, corpora amygdalae, posterieure delen van de thalami, en de cingulate cortex, meer aan de linkerzijde dan aan de rechterzijde. Meerdere EEG-opnamen tussen april en mei 1998 toonden inconsistent bitemporale scherp-langzame golfactiviteit. Anticonvulsieve behandeling (valproaat 1000 mg/dag) was zonder klinisch effect. De patiënte kreeg geen immunomodulerende behandeling.
Mammografie in mei 1998 toonde meerdere microcalcificaties in het superieure buitenkwadrant en laterale perimamillaire gebied van de rechterborst, verdacht voor carcinoom. In juni 1998 onderging patiënte een operatie (rechter mastectomie en okselklierdissectie), gevolgd door chemotherapie (epirubicine, cyclofosfamide). De tumor werd geënsceneerd als pT1c, N1, M0, G3; de histopathologische diagnose was multicentrisch carcinoom met delen van invasief lobulair carcinoom en slecht gedifferentieerd ductaal carcinoom.
Tot aan de laatste follow-up in juli 2002 waren er geen tekenen van tumorprogressie of metastasering. De patiënte leed nog steeds aan een ernstig amnesiesyndroom zonder verbetering in de tijd. Zij woonde thuis, maar was niet in staat een zelfstandig leven te leiden