CASE REPORT
W lutym 1998 roku 46-letnia kobieta z nadciśnieniem tętniczym i histerektomią z powodu mięśniaka macicy w wywiadzie zaczęła uskarżać się na zapominanie. Rozpoznano zespół depresyjny i przepisano leki przeciwdepresyjne. Pod koniec marca 1998 roku, podczas lotu do Turcji, u chorej wystąpił ostry stan splątania. Jeszcze tego samego dnia została skierowana do szpitala w Manavgat w Turcji, gdzie postawiono rozpoznanie „wypadek mózgowo-naczyniowy i kryzys nadciśnieniowy”.
Następnie przyjęto ją na oddział medyczny szpitala niemieckiego. Procedura diagnostyczna obejmowała tomografię komputerową mózgu, rutynowe badania laboratoryjne krwi, EKG, prześwietlenie klatki piersiowej oraz ultrasonografię jamy brzusznej, serca i tętnic zewnątrzczaszkowych. Wszystkie te badania były prawidłowe.
W kwietniu 1998 roku pacjentka została skierowana na oddział neurologiczny. Przy przyjęciu była zdezorientowana. Nie pamiętała swojej podróży do Turcji i miała tylko mgliste wspomnienia z pobytu w szpitalu w swoim rodzinnym mieście. Najbardziej widocznym objawem była ciężka amnezja wsteczna. Badanie neurologiczne było bez zmian.
Wyniki badań laboratoryjnych były następujące: rutynowe badania krwi i chemiczne, w tym białko C-reaktywne, witamina B-12 i kwas foliowy były prawidłowe. Poziomy TSH i hormonów tarczycy były w normie. Badania przesiewowe na obecność autoprzeciwciał (ANA, ENA, AMA, ds-DNA) i elektroforeza immunologiczna również były w normie. Markery nowotworowe (CEA, CA 15-3, MCA) były w granicach normy. W płynie mózgowo-rdzeniowym stwierdzono łagodną pleocytozę limfocytarną i monocytarną (9/mm3) bez nieprawidłowych komórek; białko całkowite wynosiło 49 mg/dl, IgG 3,4 mg/dl, glukoza 58 mg/dl; pasma oligoklonalne były dodatnie. Badania przesiewowe przeciwciał we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym w kierunku Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Bartonella henselae, HIV1/HIV2, HSV1/HSV2, varicella-zoster virus i bornavirus były negatywne. Testy na klasyczne przeciwciała paranowotworowe w surowicy i płynie mózgowo-rdzeniowym były negatywne i obejmowały przeciwciała anty-Hu, anty-Yo, anty-Ri, anty-amfifizynę, anty-CV2 (dr Honnorat, Lyon, Francja) i przeciwciała anty-Ma (dr Dalmau, Little Rock, Arkansas, USA). Jednakże surowica i płyn mózgowo-rdzeniowy zawierały wysokie miano przeciwciał IgG przeciwko neuronom (rozcieńczenie punktu końcowego surowicy metodą immunofluorescencji, >1/30 000; płyn mózgowo-rdzeniowy, >1/5000). Metodą immunohistochemii na mózgu dorosłego szczura (patrz metody Antoine i wsp., 19955), cytoplazma i wyrostki neuronów znajdujących się w warstwie ziarnistej zakrętu zębatego były silnie znakowane przez IgG (rys. 1A), podobnie jak obszar CA1 układu limbicznego i neurony katecholaminergiczne pnia mózgu. Słabsze wybarwienie kilku neuronów obserwowano również w korze, prążkowiu i wzgórzu. Sekcje móżdżku nie wykazywały ekspresji antygenu. W analizie western blot ekstraktów białkowych mózgu szczura, IgG pacjenta rozpoznało pasmo o masie 40 kDa, które różniło się od białek Hu i Ma (ryc. 2). Antygen ten był specyficzny dla mózgu, ponieważ płuca, nerki, wątroba, jądra, śledziona i mięśnie były negatywne w analizie western blot. Ekspresja antygenu w próbkach guza została zbadana na skrawkach parafinowych przerzutu do węzła chłonnego po biotynylacji IgG pacjenta przy użyciu wcześniej opisanej techniki6 (rys. 1B/C). To nowo opisane przeciwciało wydaje się być bardzo rzadkie, ponieważ znaleźliśmy tylko jeden przypadek wśród ponad 200 surowic pacjentów z różnymi rodzajami neurologicznych zespołów paranowotworowych.
(A) Sekcja hipokampa szczura immunolabelowana surowicą pacjenta. Cytoplazma i wyrostki komórek w wewnętrznej części warstwy ziarnistej zakrętu zębatego są silnie znakowane przez IgG pacjenta. (B) Wycinek parafinowy przerzutu do węzła chłonnego pacjenta inkubowany z biotynylowaną IgG z surowicy pacjenta. Cała cytoplazma komórek nowotworowych była dyfuzyjnie znakowana przez IgG pacjenta. (C) Wycinek parafinowy przerzutu do węzła chłonnego pacjenta inkubowany z biotynylowaną IgG z surowicy kontrolnej. Nie zaobserwowano szczególnego zabarwienia.
(A) Immunoblot ekstraktów białek mózgu szczura sondowanych surowicą pacjenta (Pt), która rozpoznała specyficznie pasmo 40 kDa; oraz surowicą anty-Hu (Hu) rozpoznającą typowe trzy pasma białek Hu. Pasmo pacjenta ma taką samą masę cząsteczkową jak górne pasmo Hu. Jednak to białko różni się od Hu, ponieważ surowica pacjenta nie rozpoznaje rekombinowanego białka HuD (panel B). (B) Immunoblot ekstraktów rekombinowanego białka HuD (uprzejmie dostarczonych przez Dr Dalmau, Little Rock, Arkansas, USA) sondowanych surowicą pacjenta (Pt), która nie rozpoznaje tego białka, i surowicą anty-Hu (Hu), która rozpoznaje białko HuD.
Rezonans magnetyczny (MRI) mózgu w kwietniu 1998 roku był bez zmian (T1, T2, wzmocniony gadoliną). Badanie kontrolne w czerwcu 1998 roku wykazało niewzmacniające się, hiperintensywne zmiany sygnału (T2, FLAIR) w hipokampach, ciałach migdałowatych, tylnych częściach talerzy i korze zakrętu obręczy, bardziej po lewej niż po prawej stronie. Wielokrotne zapisy EEG między kwietniem a majem 1998 roku ujawniły niejednoznacznie bitemporalną ostro-wolną aktywność falową. Leczenie przeciwdrgawkowe (walproinian 1000 mg/dobę) było bez efektu klinicznego. Pacjent nie był leczony immunomodulacyjnie.
Mammografia w maju 1998 roku wykazała liczne mikrozwapnienia w kwadrancie górnym zewnętrznym i bocznej okolicy okołopiersiowej prawej piersi, podejrzane o raka. W czerwcu 1998 roku pacjentka została poddana operacji (mastektomia prawostronna i wycięcie pachy), a następnie chemioterapii (epirubicyna, cyklofosfamid). Nowotwór został oznaczony jako pT1c, N1, M0, G3; rozpoznanie histopatologiczne brzmiało: rak wieloogniskowy z częściami inwazyjnego raka zrazikowego i słabo zróżnicowanego raka przewodowego.
Do ostatniej kontroli w lipcu 2002 roku nie stwierdzono oznak progresji guza ani przerzutów. Pacjentka nadal cierpiała na ciężki zespół amnestyczny bez poprawy w miarę upływu czasu. Mieszkała w swoim domu, ale nie była w stanie prowadzić samodzielnego życia
.