FALLBERICHT
Im Februar 1998 begann eine 46-jährige Frau mit einer Anamnese von arterieller Hypertonie und Hysterektomie wegen eines Myoms über Vergesslichkeit zu klagen. Es wurde ein depressives Syndrom diagnostiziert und es wurden Antidepressiva verschrieben. Während eines Fluges in die Türkei Ende März 1998 entwickelte die Patientin einen akuten Verwirrtheitszustand. Sie wurde noch am selben Tag in ein Krankenhaus in Manavgat, Türkei, überwiesen, wo die Diagnose „zerebrovaskulärer Unfall und hypertensive Krise“ gestellt wurde.
Es folgte die Einweisung in die medizinische Abteilung eines deutschen Krankenhauses. Die Diagnostik umfasste eine zerebrale Computertomographie, routinemäßige Blutlaboruntersuchungen, ein EKG, eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs und eine Ultraschalluntersuchung des Abdomens, des Herzens und der extrakraniellen Arterien. Diese Untersuchungen waren alle normal.
Im April 1998 wurde die Patientin in eine neurologische Abteilung überwiesen. Bei der Aufnahme war sie desorientiert. Sie erinnerte sich nicht an ihre Reise in die Türkei und hatte nur schemenhafte Erinnerungen an ihren Krankenhausaufenthalt in ihrer Heimatstadt. Ihr wichtigstes Symptom war eine schwere anterograde Amnesie. Die neurologische Untersuchung war unauffällig.
Die Laborergebnisse waren wie folgt: Routineuntersuchungen des Blutes und der Chemie, einschließlich C-reaktives Protein, Vitamin B-12 und Folsäure waren normal. Die TSH- und Schilddrüsenhormonwerte lagen im Normalbereich. Das Screening auf Autoantikörper (ANA, ENA, AMA, ds-DNA) und die Immunelektrophorese waren ebenfalls normal. Die Tumormarker (CEA, CA 15-3, MCA) lagen im Normalbereich. Der Liquor zeigte eine leichte lymphozytäre und monozytäre Pleozytose (9/mm3) ohne abnorme Zellen; das Gesamtprotein betrug 49 mg/dl, IgG 3,4 mg/dl und Glukose 58 mg/dl; oligoklonale Banden waren positiv. Das Antikörperscreening in Blut und Liquor auf Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Bartonella henselae, HIV1/HIV2, HSV1/HSV2, Varizella-Zoster-Virus und Bornavirus war negativ. Die Tests auf klassische paraneoplastische Antikörper in Serum und Liquor waren negativ und umfassten Anti-Hu, Anti-Yo, Anti-Ri, Anti-Amphiphysin, Anti-CV2 (Dr. Honnorat, Lyon, Frankreich) und Anti-Ma-Antikörper (Dr. Dalmau, Little Rock, Arkansas, USA). Serum und Liquor enthielten jedoch einen hohen Titer an IgG-Antineuronen-Antikörpern (Serum-Endpunktverdünnung durch Immunfluoreszenz, >1/30 000; Liquor, >1/5000). Bei immunhistochemischen Untersuchungen am Gehirn erwachsener Ratten (zu den Methoden siehe Antoine et al., 19955) waren das Zytoplasma und die Fortsätze der Neuronen in der granularen Schicht des Gyrus dentatus stark mit IgG markiert (Abb. 1A), ebenso wie der CA1-Bereich des limbischen Systems und die katecholaminergen Neuronen des Hirnstamms. Eine schwächere Färbung einiger weniger Neuronen wurde auch in der Hirnrinde, im Striatum und im Thalamus beobachtet. In Kleinhirnschnitten wurde das Antigen nicht exprimiert. Bei der Western-Blot-Analyse von Proteinextrakten aus Rattenhirn erkannte das IgG des Patienten eine Bande von 40 kDa, die sich vom Hu- und Ma-Protein unterschied (Abb. 2). Dieses Antigen war spezifisch für das Gehirn, da Lunge, Niere, Leber, Hoden, Milz und Muskeln im Western Blot negativ waren. Die Antigenexpression in Tumorproben wurde an Paraffinschnitten einer Lymphknotenmetastase nach Biotinylierung des IgG des Patienten mit einer zuvor beschriebenen Technik6 untersucht (Abb. 1B/C). Dieser neu beschriebene Antikörper scheint sehr selten zu sein, da wir nur einen Fall unter mehr als 200 Seren von Patienten mit verschiedenen Arten von paraneoplastischen neurologischen Syndromen gefunden haben.
(A) Schnitt durch den Hippocampus einer Ratte, der mit dem Serum des Patienten immunmarkiert wurde. Das Zytoplasma und die Zellfortsätze im inneren Teil der granularen Schicht des Gyrus dentatus sind durch das IgG des Patienten stark markiert. (B) Paraffinschnitt der Lymphknotenmetastase der Patientin, inkubiert mit biotinyliertem IgG aus dem Serum der Patientin. Das gesamte Zytoplasma der Tumorzellen war durch das IgG des Patienten diffus markiert. (C) Paraffinschnitt der Lymphknotenmetastase des Patienten, inkubiert mit biotinyliertem IgG aus einem Kontrollserum. Es wurde keine besondere Färbung beobachtet.
(A) Immunoblot von Rattenhirnextrakten, die mit dem Serum des Patienten (Pt), das spezifisch eine Bande von 40 kDa erkannte, und mit einem Anti-Hu-Serum (Hu), das die typischen drei Banden von Hu-Proteinen erkannte, untersucht wurden. Die Bande des Patienten hat das gleiche Molekulargewicht wie die obere Hu-Bande. Dieses Protein unterscheidet sich jedoch von Hu, da das Serum des Patienten das rekombinante HuD-Protein nicht erkennt (Tafel B). (B) Immunoblot von Extrakten des rekombinanten HuD-Proteins (freundlicherweise von Dr. Dalmau, Little Rock, Arkansas, USA, zur Verfügung gestellt) mit dem Serum des Patienten (Pt), das dieses Protein nicht erkennt, und mit einem Anti-Hu-Serum (Hu), das das HuD-Protein erkennt.
Die Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns im April 1998 war unauffällig (T1, T2, gadoliniumverstärkt). Eine Folgeuntersuchung im Juni 1998 zeigte nicht-verstärkte hyperintense Signalveränderungen (T2, FLAIR) in den Hippocampi, den Corpora amygdalae, den hinteren Teilen der Thalami und dem cingulären Kortex, und zwar mehr links als rechts. Mehrere EEG-Aufzeichnungen zwischen April und Mai 1998 ergaben inkonsistente bitemporale scharf-langsame Wellenaktivität. Die antikonvulsive Behandlung (Valproat 1000 mg/Tag) war ohne klinische Wirkung. Die Patientin erhielt keine immunmodulatorische Behandlung.
Die Mammographie im Mai 1998 zeigte multiple Mikroverkalkungen im oberen äußeren Quadranten und im seitlichen perimamillären Bereich der rechten Brust, die auf ein Karzinom schließen ließen. Im Juni 1998 wurde die Patientin operiert (Mastektomie rechts und Axilladissektion), gefolgt von einer Chemotherapie (Epirubicin, Cyclophosphamid). Der Tumor wurde als pT1c, N1, M0, G3 eingestuft; die histopathologische Diagnose war ein multizentrisches Karzinom mit Anteilen eines invasiven lobulären Karzinoms und eines schlecht differenzierten duktalen Karzinoms.
Bis zur letzten Nachuntersuchung im Juli 2002 gab es keine Anzeichen für eine Tumorprogression oder Metastasierung. Die Patientin litt immer noch unter einem schweren amnestischen Syndrom, das sich im Laufe der Zeit nicht besserte. Sie lebte zu Hause, war aber nicht in der Lage, ein unabhängiges Leben zu führen