Beim Barrett-Ösophagus ersetzt metaplastisches Säulenepithel, das für Malignität prädisponiert ist, das geschichtete Plattenepithel, das normalerweise den distalen Ösophagus auskleidet. Die Barrett-Metaplasie entwickelt sich als Folge einer chronischen Speiseröhrenentzündung, die durch den gastroösophagealen Reflux von schädlichen Stoffen wie Säure und Galle verursacht wird. Die endoskopische Abtragung dieser Metaplasie wurde als Möglichkeit zur Krebsprävention vorgeschlagen. In jüngster Zeit hat sich die Aufmerksamkeit auf die Radiofrequenzablation (RFA) konzentriert, bei der unter endoskopischer Anleitung ein Ballon mit einer zirkulären Anordnung von Elektroden (der HALO360-Ablationsballon) positioniert wird, um Radiofrequenzenergie an das metaplastische Ösophagusepithel abzugeben. Die Patienten werden mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) behandelt, um den sauren Reflux zu kontrollieren, und das abgetragene Säulenepithel heilt mit dem Wachstum von neuem (Neo-)Plattenepithel. Bei 30-46 % der Patienten hinterlässt die Behandlung mit dem HALO360-Ballon sichtbare Herde von Barrett-Metaplasien, die mit einem kleineren, endoskopisch montierten Ablationsgerät (dem HALO90-Ablationskatheter) beseitigt werden können. Mit beiden Geräten kann die RFA alle sichtbaren Anzeichen von Barrett-Metaplasie bei bis zu 98 % der Patienten sicher beseitigen, und in einer randomisierten, kontrollierten Studie wurde gezeigt, dass die RFA das Fortschreiten von hochgradiger Dysplasie zu Krebs im Barrett-Ösophagus verhindert.
In einer aktuellen medizinischen Stellungnahme hat die American Gastroenterological Association die endoskopische Eradikationstherapie für die Behandlung von Patienten mit bestätigter hochgradiger Dysplasie im Barrett-Ösophagus empfohlen, nicht jedoch für die allgemeine Population von Patienten mit nicht-dysplastischem Barrett-Ösophagus . Angesichts der Sicherheit und offensichtlichen Wirksamkeit der RFA sind einige Behörden jedoch der Ansicht, dass diese Leitlinien zu restriktiv sind, und argumentieren, dass praktisch alle Patienten mit Barrett-Ösophagus mit RFA behandelt werden sollten, unabhängig von der Dysplasie. El-Serag und Graham haben kürzlich argumentiert, dass die Ablation bei Barrett-Ösophagus intellektuell dasselbe ist wie die routinemäßige koloskopische Polypektomie bei kolorektalen Polypen, und dass die Praxis, die endoskopische Ablation nur auf Barrett-Ösophagus mit Dysplasie oder Krebs im Frühstadium zu beschränken, so ist, als würde man die Polypektomie nur auf Polypen beschränken, die groß oder bereits bösartig sind.
Die Argumente, dass die RFA zur Behandlung von Patienten mit nicht-dysplasiertem Barrett-Ösophagus eingesetzt werden sollte, beruhen auf der Annahme, dass das Verfahren das langfristige Risiko für Speiseröhrenkrebs wirksam senkt. Es ist jedoch wichtig, sich klarzumachen, dass diese Wirksamkeit bisher in keiner Studie nachgewiesen wurde. Die Wirksamkeit der Krebsprävention bei nicht-dysplastischem Barrett-Ösophagus wird vielmehr aus Kurzzeitstudien abgeleitet, die zeigen, dass die RFA das Fortschreiten von hochgradiger Dysplasie zu Krebs verhindert, und aus Studien, die zeigen, dass die RFA sichtbare Anzeichen von Barrett-Metaplasie bis zu 5 Jahre lang beseitigen kann. Leider bedeutet die Beseitigung sichtbarer Anzeichen von Barrett-Metaplasien nicht, dass das Krebsrisiko beseitigt ist, da es zwei ungelöste Probleme gibt: (1) Die Häufigkeit, mit der die RFA metaplastische Drüsen mit bösartigem Potenzial unter einer Schicht neosquamösem Epithel vergräbt (wo sie dem Endoskopiker verborgen bleiben), ist unklar, und (2) die Häufigkeit, mit der die Barrett-Metaplasie nach der anfänglichen vollständigen Eradikation wieder auftritt, ist unklar. In dieser Ausgabe von Digestive Diseases and Sciences beleuchten Vaccaro et al. die Frage der wiederkehrenden Barrett-Metaplasie.
Die Forscher untersuchten 47 Patienten, die sich einer RFA-Behandlung des Barrett-Ösophagus unterzogen hatten, zumeist mit Dysplasie, und bei denen eine vollständige Eradikation ohne intestinale Metaplasie bei der ersten endoskopischen Untersuchung nach der Ablation festgestellt wurde. Bei allen endoskopischen Untersuchungen nach der Ablation wurden vier Biopsien aus dem säulenförmigen Epithel am gastroösophagealen Übergang (GEJ) unmittelbar distal des neosquamokolumnaren Übergangs entnommen, und es wurden Biopsien aus allen Bereichen entnommen, die verdächtig für eine wiederkehrende Barrett-Metaplasie erschienen. Während eines Nachbeobachtungszeitraums von 5 bis 38 Monaten wurde bei 15 Patienten (32 %) eine intestinale Metaplasie festgestellt; nach 1 Jahr betrug die kumulative Inzidenz der intestinalen Metaplasie 26 %. Bei vier Patienten (9 %) wurde eine Dysplasie in der rezidivierenden Metaplasie gefunden, alle in Biopsieproben aus dem GEJ.
Die Häufigkeit der rezidivierenden Barrett-Metaplasie in dieser Studie ist erheblich höher als in drei ähnlich angelegten Studien, in denen eine rezidivierende Metaplasie bei nur 0-8 % der Patienten beschrieben wurde, bei denen eine vollständige Eradikation des Barrett-Ösophagus durch RFA erfolgte. Der Grund für die Unterschiede zwischen diesen Studien ist nicht klar, könnte aber mit Unterschieden in den Überwachungsbiopsieprotokollen zusammenhängen. Das Studienprotokoll von Vaccaro schrieb vor, dass Biopsieproben aus dem GEJ knapp unterhalb des neosquamokolumnaren Übergangs entnommen wurden, während nur eine der drei oben genannten Studien (eine kleine Serie mit nur 12 Patienten) solche Biopsien vorschrieb.
Der Ösophagus am GEJ ist besonders anfällig für säurebedingte Verletzungen. Das distalste Segment der mit Plattenepithel ausgekleideten Speiseröhre ist mehr als 10 % des Tages der Säure ausgesetzt, selbst bei gesunden Menschen. Auf der Magenseite des GEJ ist das säulenförmige Epithel über lange Zeiträume einer Säurentasche ausgesetzt, die den Puffereffekten der aufgenommenen Nahrung entgeht, sowie potenziell genotoxischen Konzentrationen von Stickstoffmonoxid, das durch Nitrat in der Nahrung entsteht. Biopsieproben, die an der nativen Plattenepithel-Säulen-Grenze (der Z-Linie) in der distalen Speiseröhre entnommen werden, zeigen in der Regel eine chronische Entzündung, die das Plattenepithel, das Säulenepithel oder beide Epithelien betrifft. Eine chronische Entzündung ist der Boden für eine Metaplasie, und in Biopsieproben aus der Z-Linie werden bei etwa 15 % der unselektierten Patienten in der allgemeinen Endoskopie intestinale Metaplasien, wie die des Barrett-Ösophagus, gefunden. Wenn die Metaplasie irgendwo wieder auftritt, scheint der GEJ der wahrscheinlichste Ort zu sein. Es könnte argumentiert werden, dass die Patienten nach der RFA mit PPIs behandelt werden, die die säurebedingte Magenschädigung begrenzen sollten. PPIs reduzieren jedoch die Magensäureproduktion (eliminieren sie aber nicht), und Patienten mit Barrett-Ösophagus haben selbst bei hochdosierter PPI-Therapie häufig einen abnormen Säurerückfluss.
Es ist nicht klar, ob Biopsieproben, die direkt unterhalb der neo-squamokolumnaren Junktionsstelle entnommen wurden, aus der Speiseröhre oder dem Magen stammen. Die Lage der neo-squamokolumnaren Junktionsstelle variiert je nach der distalen Ausdehnung der RFA. Es ist schwierig, den GEJ genau zu lokalisieren, insbesondere bei Patienten mit Barrett-Ösophagus, die oft große Hiatushernien haben. Erstreckt sich die RFA nicht vollständig in den Magen, können im distalsten Ösophagus Herde von Barrett-Metaplasien zurückbleiben, die fälschlicherweise für den Magen gehalten werden könnten. Erstreckt sich die RFA jedoch unterhalb der Speiseröhre bis in den Magen, kann es sich bei der in den Biopsieproben an der neo-squamokolumnaren Grenze gefundenen intestinalen Metaplasie um eine intestinale Metaplasie des Magens handeln (z. B. aufgrund einer Helicobacter pylori-Gastritis), die weniger anfällig für Malignität zu sein scheint als eine Barrett-Metaplasie. Es ist auch nicht möglich festzustellen, ob es sich bei der an der neo-squamokolumnaren Verbindung gefundenen intestinalen Metaplasie um eine neue Metaplasie oder eine Restmetaplasie handelt, die durch die RFA nicht ausgerottet wurde. Die Patienten in der Studie von Vaccaro hatten mindestens eine Endoskopie nach der Ablation, bei der die Biopsieproben an der neo-squamocolumnar junction keine Metaplasie zeigten, aber die Metaplasie könnte vorhanden gewesen sein und aufgrund eines Fehlers bei der Biopsieentnahme einfach übersehen worden sein.
Vaccaro und seine Kollegen haben gezeigt, dass intestinale Metaplasien überraschend häufig am GEJ bei Patienten gefunden werden können, bei denen der Barrett-Ösophagus durch die RFA scheinbar vollständig ausgerottet wurde. Es ist nicht klar, ob diese intestinale Metaplasie gastrisch oder ösophageal, neu oder residual oder prädisponiert für Malignität ist. Die Tatsache, dass vier von 15 Patienten in dieser Studie dysplastische Veränderungen in ihrer neu entdeckten intestinalen Metaplasie aufwiesen, deutet darauf hin, dass das Krebsrisiko erheblich sein könnte. Die Autoren schlagen vor, dass die Ausdehnung der RFA in den Magen, 1-2 cm distal des GEJ, dazu beitragen könnte, dieses Problem der rezidivierenden Metaplasie zu vermeiden. Handelt es sich bei der Metaplasie jedoch um eine neue Metaplasie und nicht um einen Restbestand, dann könnte die Ausdehnung der RFA unter das GEJ das Problem verschärfen, da die neo-squamokolumnare Verbindung in den Magen verlagert würde, wo die Säureexposition noch größer wäre.
Wenn man das Argument akzeptiert, dass die Ablation bei Barrett-Ösophagus intellektuell dasselbe ist wie die routinemäßige Polypektomie bei kolorektalen Polypen während der Koloskopie, dann könnte man argumentieren, dass das Wiederauftreten von intestinalen Metaplasien nach RFA nicht anders ist als das Wiederauftreten von kolorektalen Polypen nach Polypektomie. Bei kolorektalen Polypen ist mit einem häufigen Wiederauftreten zu rechnen, weshalb eine Überwachungskoloskopie empfohlen wird. Bei der Überwachungskoloskopie sind die rezidivierenden Polypen jedoch sichtbare Läsionen, die sofort entfernt werden. Nach der RFA bei Barrett-Ösophagus hat Vaccaro gezeigt, dass intestinale Metaplasien bei fast einem Drittel der Patienten innerhalb von drei Jahren wieder auftreten können, und in den meisten Fällen ist dieses Wiederauftreten nicht sichtbar und wird nur durch eine Biopsieentnahme am GEJ entdeckt. Bedeutet dies, dass Patienten mit rezidivierenden Metaplasien in diesen Biopsieproben eine weitere Endoskopie benötigen, um eine weitere RFA zu verabreichen, und danach vielleicht eine weitere Endoskopie, um zu dokumentieren, dass die rezidivierenden Metaplasien ausgerottet wurden?
Alle von Vaccaros Studie aufgeworfenen unbeantworteten Fragen müssen zumindest den Enthusiasmus für die generelle Anwendung der RFA zur Behandlung der Millionen von Patienten mit nicht-dysplastischem Barrett-Ösophagus in den westlichen Ländern dämpfen. Diese Patienten können noch nicht sicher sein, dass die RFA ihr langfristiges Krebsrisiko wesentlich verringert, und das Verfahren macht eine Überwachungsendoskopie nicht überflüssig. Eine Erörterung der tiefgreifenden wirtschaftlichen Auswirkungen der routinemäßigen Ablation des Barrett-Ösophagus würde den Rahmen dieses Leitartikels sprengen, aber ohne weitere Belege für den Nutzen erscheint es nicht ratsam, diese kostspielige Praxis zum jetzigen Zeitpunkt einzuführen. Wir müssen eine randomisierte, kontrollierte Studie starten, um die Risiken und den Nutzen der RFA für Patienten mit nicht-dysplastischem Barrett-Ösophagus zu ermitteln, je früher, desto besser.