INFORME DE CASO
En febrero de 1998 una mujer de 46 años con antecedentes médicos de hipertensión arterial e histerectomía por un mioma comenzó a quejarse de olvidos. Se le diagnosticó un síndrome depresivo y se le prescribieron fármacos antidepresivos. Durante un vuelo a Turquía a finales de marzo de 1998, la paciente desarrolló un estado confusional agudo. Ese mismo día fue remitida a un hospital de Manavgat (Turquía), donde se le diagnosticó «accidente cerebrovascular y crisis hipertensiva».
A continuación se le ingresó en el departamento médico de un hospital alemán. El procedimiento de diagnóstico incluyó una tomografía computarizada cerebral, análisis de sangre de rutina, ECG, radiografía de tórax y ecografía del abdomen, el corazón y las arterias extracraneales. Todas estas investigaciones fueron normales.
En abril de 1998, la paciente fue remitida a un departamento neurológico. Al ser admitida estaba desorientada. No recordaba su viaje a Turquía y sólo tenía un sombrío recuerdo de su estancia en el hospital de su ciudad natal. Su síntoma más destacado era una severa amnesia anterógrada. La exploración neurológica no presentaba ningún signo.
Los resultados del laboratorio fueron los siguientes: los análisis rutinarios de sangre y química, incluyendo la proteína C reactiva, la vitamina B-12 y el ácido fólico, eran normales. Los niveles de TSH y de hormona tiroidea estaban en el rango normal. El cribado de autoanticuerpos (ANA, ENA, AMA, ds-DNA) y la electroforesis inmunológica fueron también normales. Los marcadores tumorales (CEA, CA 15-3, MCA) estaban dentro del rango normal. El LCR mostraba una leve pleocitosis linfocítica y monocítica (9/mm3) sin células anormales; la proteína total era de 49 mg/dl, la IgG de 3,4 mg/dl y la glucosa de 58 mg/dl; las bandas oligoclonales eran positivas. El cribado de anticuerpos en sangre y LCR para Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi, Bartonella henselae, HIV1/HIV2, HSV1/HSV2, virus de la varicela-zóster y bornavirus fue negativo. Las pruebas de anticuerpos paraneoplásicos clásicos en suero y LCR fueron negativas e incluyeron anticuerpos anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-anfifisina, anti-CV2 (Dr. Honnorat, Lyon, Francia) y anticuerpos anti-Ma (Dr. Dalmau, Little Rock, Arkansas, EEUU). Sin embargo, el suero y el LCR contenían un alto título de anticuerpos antineuronales IgG (dilución del punto final del suero por inmunofluorescencia, >1/30 000; LCR, >1/5000). Mediante inmunohistoquímica en cerebro de rata adulta (véase Antoine et al, 1995 para los métodos5), el citoplasma y los procesos de las neuronas situadas en la capa granular del giro dentado estaban muy marcados por IgG (fig. 1A), al igual que la zona CA1 del sistema límbico y las neuronas catecolaminérgicas del tronco cerebral. También se observó una tinción más débil de unas pocas neuronas en la corteza, el estriado y el tálamo. Las secciones cerebelosas no expresaron el antígeno. Mediante el análisis de western blot de extractos de proteínas de cerebro de rata, la IgG de la paciente reconoció una banda de 40 kDa que era diferente de la proteína Hu y Ma (fig. 2). Este antígeno era específico del cerebro, ya que el pulmón, el riñón, el hígado, el testículo, el bazo y el músculo fueron negativos por western blot. La expresión del antígeno en muestras tumorales se estudió en secciones de parafina de una metástasis de un ganglio linfático tras la biotinilación de la IgG del paciente mediante una técnica descrita previamente6 (fig. 1B/C). Este anticuerpo recién descrito parece ser muy raro, ya que sólo encontramos un caso entre más de 200 sueros de pacientes con diferentes tipos de síndromes neurológicos paraneoplásicos.
(A) Sección de hipocampo de rata inmunomarcada con el suero del paciente. El citoplasma y los procesos de las células de la parte interna de la capa granular del giro dentado están muy marcados por la IgG del paciente. (B) Sección de parafina de la metástasis del ganglio linfático del paciente incubada con IgG biotinilada del suero del paciente. Todo el citoplasma de las células tumorales estaba difusamente marcado por la IgG del paciente. (C) Sección de parafina de la metástasis del ganglio linfático del paciente incubada con IgG biotinilada de un suero de control. No se observó ninguna tinción particular.
(A) Inmunoblot de extractos de proteínas de cerebro de rata sondeados con el suero del paciente (Pt), que reconoce específicamente una banda de 40 kDa; y con un suero anti-Hu (Hu) que reconoce las tres bandas típicas de las proteínas Hu. La banda del paciente tiene el mismo peso molecular que la banda superior de Hu. Sin embargo, esta proteína es diferente de Hu, ya que el suero del paciente no reconoce la proteína recombinante HuD (panel B). (B) Inmunoblot de extractos de la proteína recombinante HuD (amablemente proporcionados por el Dr. Dalmau, Little Rock, Arkansas, EE.UU.) sondeados con el suero del paciente (Pt), que no reconoce esta proteína, y con un suero anti-Hu (Hu), que sí reconoce la proteína HuD.
Las imágenes de resonancia magnética (IRM) del cerebro en abril de 1998 no eran destacables (T1, T2, realzado con gadolinio). Un estudio de seguimiento en junio de 1998 mostró alteraciones hiperintensas de la señal (T2, FLAIR) en el hipocampo, los cuerpos amigdalinos, las partes posteriores del tálamo y la corteza cingulada, más a la izquierda que a la derecha. Múltiples registros de EEG entre abril y mayo de 1998 revelaron inconsistentemente actividad de ondas agudas-lentas bitemporales. El tratamiento anticonvulsivo (valproato 1000 mg/día) no tuvo efecto clínico. La paciente no recibió tratamiento inmunomodulador.
La mamografía de mayo de 1998 mostró múltiples microcalcificaciones en el cuadrante externo superior y en la zona perimamillar lateral de la mama derecha, sospechosas de carcinoma. En junio de 1998 la paciente fue operada (mastectomía derecha y disección axilar), seguida de quimioterapia (epirubicina, ciclofosfamida). El tumor fue clasificado como pT1c, N1, M0, G3; el diagnóstico histopatológico fue de carcinoma multicéntrico con partes de carcinoma lobular invasivo y carcinoma ductal mal diferenciado.
Hasta el último seguimiento en julio de 2002 no había signos de progresión tumoral ni metástasis. La paciente seguía padeciendo un síndrome amnésico severo sin que mejorara con el tiempo. Vivía en su domicilio pero no era capaz de llevar una vida independiente
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